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       【摘要】 
       中医药干预糖皮质激素副作用具有明显的优势。文章从肾阴、肾阳的转化探讨其理论基础，并对其临床研究和实验研究逐一进行综述，以期为中医药干预激素副作用的深入研究提供参考。
       【关键词】  糖皮质激素; 副作用; 中医药
       众所周知，糖皮质激素药具有抗炎、抗毒、抗过敏、抗休克、抗免疫和抗发热(退热)等作用，在临床上有十分广泛的应用，然而激素药也是一把典型的“双刃剑”，即同时也有极为严重、甚至是致命的副作用。如大剂量激素可出现肾上腺皮质醇增多症(向心性肥胖、满月脸、水牛背、皮肤紫纹、痤疮、多毛等类柯兴综合征表现)，代谢紊乱(激素性糖尿病、高血压病，负氮平衡，水电解质紊乱)，消化性溃疡、骨质疏松、继发性感染、肾上腺皮质机能不全、精神异常等副作用，中医药具有丰富的干预激素副作用经验，本文从中医药干预糖皮质激素副作用的理论基础、临床研究、实验研究3方面进行综述。
       1 中医药干预糖皮质激素副作用的理论基础
       糖皮质激素为阳刚之品，大量皮质激素长期应用，易导致肾阴亏虚，当撤减激素时，肾阳又因失去“纯阳”之品的“助养”而导致肾阳虚衰。其病因类似于“药毒”，病机特点为“阳常有余，阴常不足”[1，2]。
       中医认为，肾乃水火之脏，为五脏阴阳之根，“阴平阳秘、精神乃治”，阴阳平衡是维持正常生理活动的基础。糖皮质激素为肾上腺皮质所分泌的一种激素，可以看成为“纯阳”之性，生理剂量下的糖皮质激素具有“少火生气”之意，在外源性激素超生理量长期使用的情况下，此“纯阳”之药易“阳胜耗阴”，影响阴精内敛、不能发挥其滋养作用而造成肾阴虚，结果大剂量激素冲击阶段易出现阴虚火旺证;表现为食欲亢进、面赤身热、心烦少寐、兴奋激动、盗汗、多毛、痤疮、口干咽燥，舌红少津、脉细数等一派阴虚火旺之象。在撤减激素剂量阶段，病人阴虚已甚，病变发展导致阴损及阳，阳气生化不足且无所依附，继而形成以阴虚为主的阴阳两虚病理状态;此外阳热易耗散元气(壮火食气)，从而可导致气阴两虚，表现为腰膝酸软，头晕耳鸣，肢疲神倦，少气懒言，面色白，畏寒肢冷，纳差，舌苔白，脉沉细等。在激素撤减维持阶段，因激素用量减少，肾阳失去助养，临床上出现由阴虚向阳虚逐渐转化，表现为阳虚为主的阴阳两虚或纯阳虚证。常见面色苍白、肢体疲倦、少气懒言、形寒肢冷、头晕耳鸣等。在整个激素使用过程中，体内的阴阳由于激素“纯阳”的影响而发生消长、转化，由肾阴虚→肾阴阳俱虚→肾阳虚的变化过程，因此，辨证论治应抓住阴阳平衡这一关键问题，着重调整肾之阴阳平衡，正所谓“壮水之主，以制阳光，益火之源，以消阴翳”。
       2 中医药干预糖皮质激素副作用的临床研究
       中医辨治激素副反应的关键在于调整人体肾之阴阳平衡。目前多数研究者根据激素不同用量采用分期治疗，也有学者采用临证辨证施治，但其分型也不离乎肾，还有的研究者以补肾的基本方进行加减治疗[3～5]。
       2.1 分期治疗根据激素的应用的不同阶段采用分期治疗，这已成为目前中医药干预激素副作用的主要方法。如钟卓 衡等[6]将原发性肾病综合征患者随机分成两组，其中西医组采用强的松治疗，中西医结合治疗组在泼尼松正规治疗基础上分阶段加用中药治疗，诱导缓解阶段：大剂量使用激素时，患者常有阴虚火旺表现，在滋阴益肾方药基础上加滋阴降火汤。药如熟地、山萸肉、山药、泽泻、茯苓、丹皮、知母、黄柏、女贞子、枸杞子、旱莲草、麦冬、生地、元参、鳖甲。激素减量阶段：病人会出现肾阳虚、气虚表现，此时需用温补肾阳药物，酌加补益气血药物，药如熟地、菟丝子、肉苁蓉、仙灵脾、补骨脂、当归、党参、黄芪、白术。小剂量激素维持阶段：配以益气、补肾健脾中药，方药如党参、黄芪、白术、茯苓、熟地、菟丝子、枸杞子、山萸肉、肉苁蓉、补骨脂。一方面从感染、高血压病、神经症状、库欣症状、消化道出血、股骨头坏死观察激素副作用，另外还观察其疗效及二年内复发率。结果中西医治疗组有效率91.4%，西医治疗组有效率76.5%(P<0.05)，副作用中西医组22.9%，西医组50.0%(P<0.05)，完全缓解者二年内复发率中西组19.2%，西医组45.0%(P<0.05)。表明中西结合治疗原发性肾病综合征有减毒增效，减少复发的作用[7]。又如王岸俊[8]选择了60例原发性肾病综合征患者，随机分为激素加中药治疗组32例，对照组28例，治疗组采用激素加中药分阶段治疗，对照组采用单纯泼尼松治疗，从面色潮红、五心烦热、激动易怒、心动过速、失眠、痤疮、多汗几个方面观察副作用，结果大剂量激素治疗阶段，对照组副作用发生率67.9%，治疗组副作用发生率16.1%，两组比较有显著性差异(P<0.05);激素撤减治疗阶段，对照组副作用发生率为57.1%，治疗组副作用发生率为15.6%，P<0.05。分期治疗的优点是便于掌握，易于推广，但由于不同的患者对激素的敏感性及反应存在差异，因此分期治疗应当同辨证相结合，根据肾阴、肾阳的转化灵活治疗。
       2.2 辨证分型治疗在激素大量长期应用过程中，由于患者原发病、自身体质及继发感染等不同，临床可表现出多种证候，为此有研究者采用辨证分型治疗。如郜枫等[9]将肾病综合征激素治疗病人随机分为两组，一组22例同时服用中药，并根据辨证施治选择不同方剂(包括肝肾阴虚、阴阳两虚、脾肾气虚、脾肾阳虚、肝阴虚、脾胃虚弱、气滞血瘀型)干预其副作用;另一组20例未用中药作为对照组。对两组的疗效进行对比观察，结果治疗组激素副作用的治愈率、总有效率分别为68.8%，81.8%，显著高于对照组的30%，35%(P<0.05)。又如刘杭卫[10]辨证分为肾阴虚和肾阳虚，以养阴合剂(生地、玄参、天冬、首乌、鳖甲、桑椹子、白芍、杞子、枫斗、知母)和助阳合剂(党参、黄芪、淡附片、猪苓、茯苓、补骨脂、巴戟天、鹿角片)进行治疗;彭洁等[11]将激素副作用辨证分为肺肾阴虚、心火亢盛、脾肾气虚三型论治;邹方鹏等[12]采用健脾益肾、利水消肿、活血化瘀、滋养肝肾、补肾固涩等治法进行治疗。上述辨证分型治疗激素副作用均取得较好疗效，可是由于中医证候的规范化研究还不完善，因此上述各种辨证分型存在难以推广的不足。
       2.3 补肾方加减治疗激素副作用是以肾的阴阳转化为特点，为了方便临床治疗，有研究者以补肾方为基本方，根据肾阴、肾阳等进行加减治疗。如李英侠等[13]以滋阴清热法为主，所用中药处方：当归、防风、白术、益母草、丹参、生地黄、知母。若气阴两虚证则加黄芪、麦冬、五味子、太子参;湿热内蕴证则加石苇、白茅根、白花蛇舌草;并从面色潮红、五心烦热、激动易怒、心动过速、失眠、痤疮、反应性精神病、血栓等观察激素副作用，结果中药治疗组可明显纠正激素副作用，两组比较P<0.01;谢明映[14]观察了肾病方(生地、旱莲草、知母、山萸肉、淮山药、女贞子、丹皮、泽泻、茯苓、牛膝、益母草、甘草)对肾病综合征激素疗法副作用的疗效，治疗组30例服肾病方和泼尼松，对照组26例单服泼尼松，结果治疗组出现副作用10%，对照组出现副作用50.31%，两组比较有显著性差异。刘竹生等[15]为了观察益肾汤预防和减轻糖皮质激素副作用的效果，选取106例肾病综合征患者随机分为两组。防治组55例在激素治疗第8天开始隔日服益肾汤(龟板、知母、熟地、地骨皮、旱莲草、女贞子、枸杞子、玄参加减)，对照组51例只用激素治疗，观察激素治疗8周后阴虚火旺证候积分值和不良反应发生情况，结果防治组阴虚火旺证候积分值、激素不良反应均低于对照组(P<0.01)。此外张杰[16]采用麦味地黄汤(麦冬、五味子、牡丹皮、山茱萸、泽泻、云苓、山药、枸杞子、生地、知母)加味治疗激素副作用。上述基本方加减均取得了好的疗效，但是各个基本方之间差异明显，因此选择一个符合激素副作用基本病机的基本方就显得尤为重要。
       2.4 中药单体成分随着中医药干预激素副作用经验的积累，中药单体成分也为研究者所重视。如朱起之等[17]为了研究知母皂苷是否能减轻因长期和大量应用糖皮质激素所带来的副作用，在临床长期大量服用糖皮质激素的同时服用以中药知母中所提取的知母皂苷口服液，观察其对糖皮质激素副作用的影响，结果发现服用知母皂苷口服液后，糖皮质激素所产生的副作用明显减轻。又如顾锡炳等[18]为了观察糖皮质激素减量后加用大剂量强力宁(甘草酸)治疗早中期重型肝炎，防止激素的主要副作用(感染和消化道出血)以及防止激素减量后的黄疸反跳，提高重型肝炎的存活率，对治疗组25例在综合治疗的基础上加用琥珀酸氢化可的松300 mg，1次/d，5 d后改为225mg，1次/d，再5天后改为175 mg，1次/d，此时加用强力宁200 ml，每天一次，激素仍逐渐减量。对照组20例除不加用强力宁，其余治疗与治疗组基本相同，结果发现感染治疗组2例，对照组8例;治疗组无消化道出血，对照组3例;黄疸反跳，治疗组1例，对照组10例;存活率，治疗组92%(23/25)，对照组65%(13/20)，P<0.05。显然重型肝炎在激素减量后，加大剂量强力宁能一定程度地防止激素引致的感染、消化道出血以及黄疸反跳，因而能提高重型肝炎的存活率。由于单体成分清楚，对于疗效的机制研究是有益的，随着研究的进展，相信单体成分干预激素副作用的研究必然成为一个重要的研究方向。
       3 中医药干预糖皮质激素副作用的实验研究
       近10年来，中医药干预糖皮质激素副作用的实验研究文献报道较少。中医肾的现代研究认为下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)与中医学的“肾”有密切联系，肾阳虚的病人有垂体-肾上腺皮质系统兴奋低下现象，其24 h尿17羟皮质类固醇含量普遍低于正常值，经系列研究，从实验证实了HPA轴系统功能紊乱是肾阳虚发病原理中的一个重要环节[19]。激素产生副作用的机理主要是外源性药物反馈抑制垂体-肾上腺皮质功能，以致HPA轴系统功能紊乱，导致副作用的产生。作者研究所在肾虚的研究过程中对中药干预激素的副作用开展了系列研究。早在20世纪60年代，沈自尹等[19]在大鼠模型上研究证明滋阴泻火之知母与激素同用，在一定程度上拮抗激素对肾上腺皮质的抑制作用，使血浆皮质酮浓度有不同程度的升高，肾上腺皮质的萎缩程度明显减轻。同样，长期使用激素的同时，辅以滋阴药生地，也可防止激素单独使用时所致的HPA轴的功能素乱，使其处于相对正常的动态平衡。查良伦还研究了生地对家兔糖皮质激素受抑模型的影响，结果生地可防止激素单独使用时出现轴功能的形态变化，使轴的调节处于相对正常的功能平衡[20]。上述研究表明单味滋肾阴药就具有拮抗糖皮质激素的副作用。为了进一步比较滋补肾阴与温补肾阳药物在干预糖皮质激素副作用中的不同作用，杨连卿等采用电子显微镜、光学显微镜以及血浆皮质醇放射免疫测定等技术手段，从形态和功能两方面，研究补肾中药(滋阴药生地、知母、甘草和温阳药附子、肉桂、肉苁蓉、补骨脂、仙灵脾)对皮质激素受抑动物肾上腺皮质束状带细胞超微结构的变化，结果发现补肾中药能部分拮抗地塞米松对肾上腺皮质功能的抑制，对动物的HPA轴起一定的保护作用;滋肾阴中药的这种保护作用，在配合激素应用的早期(7天)为好，在后期(30天)以温肾阳中药为突出。提示应用激素的早期应滋补肾阴，后期温补肾阳，以避免副作用的过早出现[20]。此外，张丽丽等观察了上述滋阴泻火药与温补肾阳药对内分泌，免疫的腺体与脏器的作用，结果发现温补肾阳药与激素同用，能维持激素促进心、肝、肺等重要脏器的蛋白质合成作用，但在一定程度上减弱外源性激素对淋巴组织及肾上腺的抑制作用;滋阴泻火药与激素同用，有拮抗激素对心、肝、肺对蛋白质的合成作用，但是加强了激素对淋巴组织的抑制作用，对肾上腺却有一定保护作用，免于腺体的萎缩[20]。根据前期研究发现滋肾阴药与皮质激素同时应用时，对血浆皮质醇的抑制也有一定的保护作用，其含量仍能维持在近似正常水平，张丽丽等[20]还从皮质醇分解代谢角度深入研究了滋肾阴药干预糖皮质激素副作用的机制，结果发现滋阴中药可能对药酶所催化的化学变化有干扰作用，从而影响了肝细胞对类固醇激素的摄取而延缓了皮质醇的分解代谢。为了探索温肾阳药对激素副作用的干预效果，蔡定芳等[20]用皮质醇造成大鼠HPA轴抑制模型，观察温补肾阳的仙灵脾对HPA轴的影响，结果发现仙灵脾可以有效保护皮质醇对HPA轴的抑制。为了揭示温阳药保护HPA轴的机制，黄建华等[21]从细胞凋亡的角度研究淫羊藿总黄酮对肾上腺皮质细胞的影响，结果发现淫羊藿总黄酮保护肾上腺皮质功能的机制可能与其拮抗皮质酮诱导的大鼠肾上腺皮质过度凋亡有关。此外，国内其他研究者也开展了激素副作用的相关机制研究，如朱起之[17]利用氢考动物实验模型，观察知母皂苷对动物已升高的外周血淋巴细胞β受体数量及血浆皮质醇浓度的作用，以及对小鼠肝胞浆糖皮质激素受体的影响。动物实验表明因服用糖皮质激素所致外周血淋巴细胞上升的β受体明显下降，而血浆皮质醇浓度，细胞糖皮质激素受体及其亲合力并未受到影响。上述研究对于中医药干预激素副作用的机制探讨起到重要的推动作用。
       4 问题与展望
       目前，尽管激素副作用是以“肾”为核心理论，但对病机的认识仍然存在差异，比如在激素撤减阶段，有的以气阴虚为主，有的以阴阳两虚为主，辨证分型的不统一制约了激素副作用的规范化治疗;其次激素副作用涉及病种多，当前主要开展了肾病综合征的研究，而且缺乏统一的疗效评定标准，尤其是副作用的量化标准，进而未能对中药的干预作用进行客观、准确的评价;此外，实验研究中存在造模方法不一，给药途径及时间长短不一等诸多不足之处，机制研究不系统、不深入等，这些都影响了中医药干预激素副作用优势的发挥。
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