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       【摘要】 
       目的观察康莱特注射液联合卡培他滨（Capecitabine,希罗达）与卡培他滨单药治疗中晚期原发性肝癌的疗效及安全性。方法将诊断明确的75例中晚期原发性肝癌病例随机分为联合组38例和单药组37例，两组皆采用卡培他滨1 250 mg/m2，口服，2次/d，连用14 d为一周期，其中联合组在口服希罗达的同时配合用康莱特注射液200ml/d，1次/d。所有患者至少接受两周期治疗后评价客观疗效、临床受益反应及毒副反应，并至少随诊1年。结果联合组总有效率44.7%（17/38），临床受益率（CBR）为78.9%（28/38），疾病进展时间（TTP）为（5.7±2.6）个月，平均生存期为（11.8±6.4）个月；单药组总有效率24.3%（9/37），CBR为51.2%（19/37），TTP为（4.4±2.3）个月，平均生存期为（8.8±5.7）个月，两组总有效率、CBR、TTP与平均生存期比较均有显著性意义（P＜0.05），两组共有的不良反应主要为轻度恶心及手足症状，但均能耐受。结论康莱特注射液联合卡培他滨治疗中晚期肝癌可获得较高临床受益率，并能延长TTP和平均生存期，且耐受性好，值得临床推广。
       【关键词】  康莱特注射液； 卡培他滨； 肝肿瘤
       原发性肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是我国常见恶性肿瘤之一，起病隐匿，发展迅速，一旦确诊多属中晚期，大部分已失去根治手术和局部治疗（如TACE）的机会，治疗难度大，目前临床尚无理想的治疗手段，希罗达单药化疗成为临床较常用的姑息治疗方法。我们自2005-05～2007-06采用康莱特注射液联合卡培他滨治疗中晚期肝癌取得较好效果。现报道如下。
       1  材料与方法
       1.1  临床资料选取2005-05～2007-06在我院收治的原发性肝癌患者共75例，其中男性58例，女性17例，年龄31～72岁，平均年龄48.5岁。诊断依据均符合《中国常见恶性肿瘤诊治规范》要求。临床分期：Ⅱ期57例，Ⅲ期18例。临床分型：单纯型31例，硬化型39例，炎症型5例。肝功能Child-Pugh改良分级:Child A级21例，Child B级42例，Child C级12例。所有病例均为首次确诊，有可评价病灶，无手术及其它侵入性治疗适应症，自愿接受药物保守治疗。随机分为联合组38例和对照组37例，两组在性别、年龄、病情状况、卡氏评分，肝功能分级等方面无统计学差异。
       2  疗效观察
       2.1  治疗方法联合组采用卡培他滨联合康莱特治疗，其中卡培他滨每次1 250 mg/m2，2次/d，连用14 d，康莱特注射液200ml/次，静脉滴注，1次/d，连用14 d，21 d为一个周期；单药组仅口服卡培他滨（方法同上），每例患者至少接受2周期化疗，止吐、升血、护肝及营养支持等常规进行，在第2周期化疗完成后进行疗效评定。
       2.2  疗效评价包括近期客观疗效、临床受益反应(clinical benefit response ,CBR)和生存随访。近期疗效按世界卫生组织（WHO）实体瘤评价标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），总有效率（RR）=（CR+PR）/总例数，在治疗前和第2周期结束后1周内复查肝脏增强CT，评价肝内病灶数目及大小变化。CBR评价根据Burris等［1］制定的标准，包括止痛药用量或疼痛减轻情况，KPS评分和体重变化，每周评估KPS及测体重，连续4周以上；如果止痛药用量减少≥50%，KPS改善≥20分，体重增加≥70%，上述指标有一项阳性并持续4周，即判定为CBR获益。生存随访以化疗开始至患者死亡或末次随访时间为生存期，按月纪录，疾病进展时间（TTP）为自开始治疗至肿瘤复发或进展的时间。所有病例随诊至少达1年。
       2.3  统计学处理采用SPSS10.0统计分析软件，根据数据特征进行等级资料秩和检验、卡方（χ2）检验，Kaplan-Meier法描述各组生存曲线，Log-Rank法进行显著性检验。以P＜0.05为有统计学差异。
       3  结果与分析
       3.1  近期客观疗效所有病例均接受两个周期以上化疗，最多达6个周期，均可评价疗效，两组近期客观疗效见表1。表1  两组近期客观疗效评价（略）
       3.2  临床随访临床随访至2009-05，两组共失访4例，其中单药组3例，联合组1例，失访率为5.3%（4/75），失访者按死亡计。因全身衰竭或疾病进展死亡者，联合组18例，单药组23例，两组平均TTP及生存期见表2，生存曲线比较见图1。表2  两组TTP及平均生存期比较(略)
       3.3  临床受益反应两周期化疗结束后患者主要表现为一般状况改善或疼痛减轻，详见表3。表3  两组临床受益反应(略)
       3.4  不良反应两组共有的不良反应主要为消化道反应和手足症状，见表4，均可耐受，不影响临床治疗。表4  两组消化道反应和手足症状（略）
       4  讨论
          
       原发性肝癌是严重危害人类生命健康的重大疾病之一，据统计目前全球每年新患HCC约为626 000例, 其中55%发生在我国。我国每年约110 000人死于HCC, 肝癌诊治形势十分严峻［2］。HCC患者确诊时多处于中晚期或处于肝功能代偿的临界状态，大部分已丧失根治手术和局部治疗（如TACE）的机会，多以对症和姑息治疗为主。就抗肿瘤药物而言，肝癌对化疗的敏感性较差，肿瘤的异质性和肿瘤生物学特性决定个体差异较大，多数认为肝癌是属化疗耐药的疾病之一；加之90%左右的HCC患者都合并有慢性乙型病毒性肝炎和肝硬化病史，给系统性化疗带来了巨大的困难，因此至今尚无统一成熟的化疗方案和固定模式可循。目前以卡培他滨为代表的新型化疗药物在肝癌治疗中受到较多关注。
       
       卡培他滨是一种人工合成的新型口服氟尿嘧啶氨基甲酸盐，以原型通过肠黏膜，在体内按顺序经过三种酶的代谢，最终借助肿瘤细胞内的胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）转变为氟尿嘧啶而发挥其抗肿瘤作用，由于TP酶在肿瘤组织中的浓度是正常组织的数倍，因此卡培他滨主要集中在肿瘤组织内发挥作用，提高了治疗的选择性和靶向性。加上使用方便，毒副反应轻，耐受性好等优点，所以临床上常把卡培他滨单药作为原发性中晚期肝癌患者高姑息治疗的一种理想选择。据Patt［3］等报告，应用卡培他滨单药口服化疗原发性肝癌总有效率为17%。本研究中卡培他滨单药化疗组有效率为24.3%，较文献报道略高，可能与病例数相对较多及药物剂量有关。
       
       康莱特注射液系从中药薏苡仁中提取的薏苡酯。经药理学研究表明,它可使癌细胞停滞于G2、M期,阻滞癌细胞分裂,抑制癌细胞增殖,并诱导癌细胞凋亡［4］。另外,对肿瘤细胞的多药耐药性有明显逆转作用，明显抑制新生血管的生成，加快血管进入衰退期，并可通过调节细胞因子水平提高肿瘤病人的免疫功能［5］，与化疗有协同作用。实验研究证实,康莱特能诱导肝癌细胞发生凋亡，凋亡率达44.1%［6］。经Ⅱ、Ⅲ期临床研究证实 ,康莱特注射液对原发性肺癌、 肝癌等多种癌症，具有抗癌作用及改善临床症状，提高生活质量和机体免疫功能、缓解疼痛等作用；对肝癌化疗有明显增敏作用［7］。
       
       本研究中作者采用康莱特注射液联合卡培他滨治疗中晚期肝癌总有效率、临床受益率、疾病进展时间（TTP）、平均生存期均明显高于单用卡培他滨，具有显著性意义（P＜0.05），且使用方便，无明显不良反应。证实康莱特注射液联合卡培他滨治疗中晚期肝癌在提高临床受益率、延长TTP和平均生存期等方面效果明显，值得临床推广。
       【参考文献】
         　［1］Burris H A, Moore M J, Andersen J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-time therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial［J］. J Clin Oncol ,1997,15(6):2403.
       
       ［2］Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al. Global cancer statistics［J］. CA Cancer J Clin 2005，55: 74.
       
       ［3］Patt YZ,Hassan MM,Aguayo A,et al.Oral capecitabine for the treatment of hepatocellular carcinoma,cholangiocarcinoma, and gallbladder carcinoma［J］. Cancer,2004,101(3): 578.
       
       ［4］李瑛，石廷章. 康莱特诱导肿瘤细胞凋亡的实验研究［J］. 中国肿瘤临床, 2002, 29(12):868.
       
       ［5］姜晓玲，张良，徐卓玉. 薏苡仁注射液对血管生成的影响［J］. 肿瘤, 2000, 20 (4):313.
       
       ［6］刘剑仑，埃高莫·比佐，韦长元，等.康莱特注射液诱导人肝癌细胞凋亡的研究［J］. 实用癌症杂志,2001,16(4):343.
       
       ［7］唐东平，韦长元，唐凯,等.康莱特注射液对肝癌化疗增敏作用的实验研究［J］. 肿瘤防治杂志, 2001, 8(4):396.