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       【摘要】 
       目的考察包衣处方对三七总皂苷微孔渗透泵控释片体外释药性质的影响，并优选最佳包衣处方。方法根据不同时间的累积释放度，考察药物的释放情况，通过正交设计优化包衣处方。结果增塑剂、包衣膜厚度、致孔剂对三七总皂苷微孔渗透泵控释片体外释药速率的影响均较大，并能通过正交设计得到控制12 h内稳定释药的包衣处方。结论通过对包衣处方的调整，可稳定地控释三七总皂苷微孔渗透泵控释片。
       【关键词】  三七总皂苷； 微孔渗透泵； 正交设计； 控制释放
       Effects of Coating on the in Vitro Release Character of Panax Notoginoside Micro-porosity osmotic Pump Tablets
       HU Pengyi, CHEN Qingyang, ZHENG Qin, YUE Pengfei, YANG Ming
        
       （Key Laboratory of Modern Preparation of TCM (Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine), Ministry of Education, Nanchang 330004, China）
       Abstract：ObjectiveTo investigate the effect of coating on Panax notoginoside porosity osmotic pump tablets in vitro release and to optimize the formulation.MethodsThe in vitro release was studied through cumulative release measurement and the optimal formulation of panax notoginoside controlled porosity osmotic pump tablets was selected via the orthogonal design. ResultsThe plasticizer，coating level，and channeling agents were all found to have great effect on the in vitro release of panax notoginoside porosity osmotic pump tablets. The tablets with optimized formulation could achieve the desired zero-order release profile in 12 hours. Conclusion The supposed constant release can be achieved through adjusting the coating formulation.
       Key words：  Panax notoginoside；  Controlled porosity osmotic pump tablets；  Orthogonal design；  Controlled release
       
       口服渗透泵控释给药系统(osmotically controlled or drug delivery systems，OCODDSs)是以渗透压为主要推动力、以零级释药为基本特征的一类口服控释制剂［1］。微孔渗透泵片是其中的一种，其是在包衣膜内加入致孔剂，以改善膜的通透性。这种包衣膜表面无释药孔，药物溶液通过致孔剂形成的海绵状膜上微孔释放出来，减少了传统有孔渗透泵制剂的单一释药孔所造成的局部药物浓度过高所引起的刺激性。控制药物从微孔渗透泵片中释放的关键是包衣膜，现以三七总皂苷为模型药物，研究了包衣膜对药物体外释放的影响，并采用正交设计法优化了包衣处方。
       1  仪器与试药
          
       TDP-1.5型压片机（北京国药龙立科技有限公司）；BY300A型小型包衣机（上海黄海药检仪器厂）；ZRS-8C智能溶出实验仪（天津大学无线电厂）；Sartorius BP211S型电子天平（德国赛多利斯公司）；DGG-9240型电热恒温鼓风干燥箱（上海森信实验仪器有限公司）；Agilent 1200液相色谱仪（美国），包括：四元梯度泵、在线脱气机、柱温箱、VWD紫外检测器。
       
       人参皂苷Rg1标准品（中国药品生物制品检定所，批号：110703-200424），三七总皂苷提取物（云南金泰得产业股份有限公司，人参皂苷Rg1含量为45.6%，HPLC；三七总皂苷≥80%，UV）；聚乙烯吡咯烷酮 K30（PVP K30）（上海励成营养产品有限公司）；醋酸纤维素（CA）（缔展国际贸易有限公司）；NaCl，聚乙二醇 400（PEG-400），邻苯二甲酸二丁酯（DBP）均由汕头市西陇化工有限公司生产；乙腈为色谱纯，其余试剂均为分析纯。
       2  方法与结果
       2.1  人参皂苷Rg1的含量测定方法
       2.1.1  色谱条件色谱柱为Hypersil ODS2 C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相为乙腈∶水（25∶75）；流速为1.0 ml·min-1；检测波长203 nm；进样量：20 μl；柱温：25 ℃［2，3］。
       2.1.2  标准曲线的绘制精密称取人参皂苷Rg1对照品适量，配制成对照品储备液。分别准确吸取一定量的对照品贮备液，置容量瓶中，双蒸水定容至刻度，配制不同浓度的对照品溶液，在“2.1.1”项色谱条件下，各浓度对照品溶液分别进样分析。以人参皂苷Rg1的浓度C（μg·ml-1）为横坐标X，平均峰面积A为纵坐标Y，得标准曲线线性回归方程：Y=6.070 2X+1.965 7，r=0.999 9，线性范围1.41～360.0 μg·ml-1。
       2.2  体外释放度的测定按2005年版《中国药典》Ⅱ部附录XC溶出度测定法第一法，以新鲜蒸馏水500 ml为溶出介质（经脱气处理），转速100 r·min-1，分别在 1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，12，14 h取样2 ml（及时补加同温介质2 mL）过滤，取续滤液，以人参皂苷Rg1为指标成分，HPLC测定含量，计算累积释放度。
       2.3  三七总皂苷微孔渗透泵片的制备工艺三七总皂苷提取物、NaCl、PVP K30过80目筛，按处方量投料，混合均匀后直接压片，制得片芯。将CA、PEG-400、DBP溶解于丙酮，混合均匀，即得包衣溶液；将片芯置于包衣锅内，吹入热空气，待片芯温度为35～40 ℃时，进行包衣，至片芯外包衣膜的厚度达到预定标准时为止，继续吹入热空气20 min，然后将包衣片在烘箱中40 ℃干燥8 h，即得三七总皂苷微孔渗透泵片。
       2.4  包衣处方的优化和筛选［4～6］
       2.4.1  致孔剂PEG-400用量对释放度的影响
       向2%CA丙酮液中分别加入相当于CA重量的40%，80%，120%，160%和200%的PEG-400，对片芯包衣，测定释放度，结果见图1。可以看出包衣膜中PEG-400的量不同对制剂的释放有显著影响，随包衣膜中PEG-400的量增加，释药速率增大。
       2.4.2  包衣膜厚度对释放度的影响
       在其他条件相同情况下，考察包衣膜增重率分别为2.0%，2.5%，3.0%，3.5%和4.5%的片剂的释放度，结果见图2。可以看出包衣膜厚度不同对制剂的释药有显著影响，随着包衣膜厚度的增加，释药速率减小，而制剂的零级释药特征未受明显改变。
       2.4.3  增塑剂DBP用量对释放度的影响
       向2%CA丙酮液中分别加入相当于CA重量的10%、20%和30%的DBP，对片芯包衣，测定释放度。结果见图3。结果表明，随着DBP用量增大，药物释放速率变慢。
       2.4.4  正交设计法优化包衣膜处方在上述各因素考察的基础上，将其他因素固定，进行3因素3水平正交设计优选包衣液处方，因素水平表见表1。表1  正交设计实验因素水平（略）
       
       片芯处方固定，仅考察包衣膜对释药速率的影响，拟定3h和10h的释放度及相关系数为评价指标。采用加权评分法，3h的释放度(L3)用以考察药物有无崩释，以24%为指标，权重系数为1；10h的释放度(L10)用以考察药物是否释放完全，以80%为指标，权重系数为1；相关系数r，用以考察药物是否遵从零级释药规律，以1为指标，权重系数为2。即指标
       
       L=｜L3-24%｜×100×1+｜L10-80%｜×100×1+｜r-1｜×100×2
       
       L越小，表示释药速率越好，越接近零级释药规律。
       
       正交设计实验结果见表2。通过极差R可知对药物释放速率影响的主次关系为PEG400含量>衣膜增重率>DBP含量，优选包衣液处方为：A2B2C2，即PEG-400含量为CA重量的100%，衣膜增重率为3.0%，DBP含量为CA重量的20%。表2  正交设计实验结果（略）
       2.5  最佳处方批间重复性考察按照最佳处方制备三七皂苷微孔渗透泵片3批，测定体外释放度。采用美国食品与药品管理局推荐使用的相似因子(f2)法分析其相似性，测得f2值为 74～85。结果表明，批间重复性良好。批间重复性实验结果见图4。
       2.6  释药模型拟合对三七总皂苷微孔渗透泵片在水中的释放度进行了不同释药模型的拟合，通过比较各模型的相关系数(r)来确定上述三七总皂微孔渗透泵控释片的释药行为是否为零级释放。根据《中国药典》2005版Ⅱ部附录XIX D缓释、控释和迟释制剂指导原则，选用了一级方程［式①］， Higuchi方程［式②］和零级方程［式③］3种模型，采用ExceL软件进行拟合比较。
       
       一级方程：ln（1-Mt/M∞）= -kt+C            ①
       
       Higuchi方程：Mt/M∞=kt1/2+C                ②
       
       零级方程： Mt/M∞=kt+C                     ③
       
       上式中Mt为t时间的累积释放量，M∞为∞时的累积释放，Mt/M∞为t时间的累积释放百分率。将释放曲线按以上3种模型进行拟合，用相关系数r判断其拟合程度。结果见表3。从拟合结果可以看出，相关系数(r)以零级方程的最大，其次是Higuchi方程，最小的为一级方程。因此，三七总皂苷微孔渗透泵片在水中的释放行为最接近零级释放。表3  释药方程拟合参数（略）
       3  讨论
       3.1  致孔剂PEG-400的影响
       制备微孔渗透泵片剂需要在包衣膜材料中加入适宜的致孔剂以增加包衣膜的通透性，从而使药物能从片芯中溶解并渗透出来。三七总皂苷微孔渗透泵片体外释放度随着致孔剂PEG-400用量的增加而增大。原因是致孔剂含量增多，在水溶液中渗出后，在包衣膜表面形成更多微孔，使速率加快。通过调节包衣膜中PEG-400的含量来控制释药速率比改变片芯处方更方便，是调节药物释放速率的有效手段。
       3.2  增塑剂DBP的影响
       水进入包衣膜后，渗透活性物质NaCl溶解，在膜内形成高渗透压，而增塑剂等成分可能从膜中渗透出来，从而膜的力学性能发生较大改变，可能会抵抗不住高压而导致膜破裂。因此水不溶性DBP增塑剂的加入可降低聚合物分子间作用力，增加柔韧性，减少衣膜破裂发生率。由于增塑剂是疏水性药物，对释放速度有抑制作用。实验结果表明，三七总皂苷微孔渗透泵片体外释放度随着DBP用量的增加而减小。
       3.3  包衣膜厚度的影响
       包衣膜增重可作为表征包衣膜厚度的指标，包衣膜厚度应适中，膜过薄则强度不够，一旦破裂，药物突释，引起不良后果，膜过厚则难以将释药速率调整到产生持续有效血药浓度的水平。三七总皂苷微孔渗透泵片体外释放度随着包衣膜厚度的增加而减小，这是因为包衣厚度增加，降低了水分向膜内的渗透速率，同时也降低了药物向膜外的释放速率。
       【参考文献】
         　［1］陆彬.药物新剂型与新技术［M］.北京：人民卫生出版社，2005：436.
       
       ［2］侯安国，康绍建，刘苏宝，等. HPLC法测定三七总皂苷分散片中三种皂苷的含量［J］.云南中医学院学报，2007，30 (2) :4.
       
       ［3］周星，王彬.舒胸滴丸中人参皂苷 Rg1的含量测定［J］.保健医学研究与实践,2008,5 (4):33.
       
       ［4］魏树辉，何仲贵，王立云.盐酸青藤碱口服渗透泵控释片的制备及释药影响因素考察［J］.沈阳药科大学学报，2003，20(3): 165.
       
       ［5］刘海洲，刘均洪，张媛媛，等.罗红霉素渗透泵型控释片处方工艺研究［J］.抗感染药学,2009,6(1):20.
       
       ［6］张辉，王文苹.赤芍总苷微孔渗透泵控释片的处方优化研究［J］.中国中药杂志，2008，33(19):2185.