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       【摘要】 
       目的寻求基于壳聚糖的巴布剂最佳基质材料配方。方法方法采用正交设计法，以巴布剂的持粘力、皮肤跟随性和膜残留性等为考察指标，对各种成分的用量进行优选，确定了基质中不同辅料的最佳配比。结果壳聚糖巴布剂基质的最佳工艺配方：壳聚糖1.5 g，羟乙基纤维素4 g，聚乙烯醇2.4 g，十二水合磷酸氢二钠1.8 g，聚乙二醇2 g，聚乙烯吡咯烷酮1.5 g，甘油6 g，吐温3 g，水108 g。结论优选所得基质黏着力良好，无膜残留，均匀性、涂展性、皮肤跟随性均较好，制备工艺切实可行。
       【关键词】  壳聚糖; 羟乙基纤维素; 巴布剂; 正交设计
       Optimization of Matrix Formulation of Cataplasm Based on Chitosan
       XIAO Yuliang，
       DUAN Guiyun，
       LI Furong，
       XIA Chengcai，
       YOU Guirong，
       Lü Changchun
       (Pharmacological Sciences of Taishan Medical University，Taian，271000,China)
       Abstract：ObjectiveTo optimize the matrix formulation and the preparation procedure of cataplasm based on chitosan.
       MethodsThe factors affecting the physical property of cataplasm were investigated by means of adhesiveness, skin adhesive ability and layer residue of the cataplasm as comprehensive consideration.The matrix components of cataplasm were optimized by orthogonal design.
       ResultsThe optimal matrix allocated proportion was 1.5g chitosan, 4g hydroxyethyl cellulose, 2.4g polyvinyl alcohol, 1.8g Sodium phosphate, 2g polyethyleneglycol, 1.5g polyvinylpyrrolidone, 6g glycerin, 4g tween 80 and 108g water.
       ConclusionThe preparation technique of cataplasm is feasible and the cataplasm has good adhesive ability with film residue, and with better uniformity, ductility and skin adhesive ability.
       Key words： Chitosan; Hydroxyethyl cellulose; Cataplasm; Orthogonal design
       巴布剂是以水溶性高分子化合物或亲水性物质为基质与药物形成的贴膏剂，具有易清洗、载药量大、贴敷性与保湿性好、无致敏与刺激性等优点[1]。目前巴布剂常用的基质材料有高岭土、卡波姆、聚丙烯酸钠、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、西黄蓍胶、海藻酸钠和甲基纤维素，在临床使用中，存在着基质配比不佳，贴膏放置后贴膏粘性下降、保湿性下降、影响疗效等缺点。壳聚糖是自然界储量极丰富的天然高分子多糖，壳聚糖具有优良的生物相容性和生物可降解性，易在聚离子间相互作用凝胶化[2，3]。Janes[4]的研究表明，将聚阴离子葡萄糖硫酸盐溶液滴加到壳聚糖的酸性溶液中，借两种生物大分子静电复合交联作用，可行成生物相容性好的载荷凝胶微粒。本文采用类似的合成策略，以壳聚糖、十二水合磷酸氢二钠、羟乙基纤维素为基质材料依靠静电力、疏水作用、氢键作用产生交联，以聚乙烯醇为成膜剂，甘油保湿剂，聚乙二醇为增塑剂，吐温为药物分散剂，聚乙烯吡咯烷酮为增粘剂，采用正交实验法，以巴布剂的持粘力、皮肤跟随性和膜残留性等为考察指标，对壳聚糖巴布剂基质材料的工艺配方进行优化，并进行皮肤跟随性、性能测试，考察所制巴布剂基质材料的实用性。
       1 仪器与试剂
       1.1 仪器SHB-B95A型循环水式多用真空泵 (郑州长城科工贸有限公司);JJ-1电动搅拌器 (江苏今坛中大仪器厂);95-1磁力搅拌器(上海司乐仪器有限公司);MP21001型电子天平(上海恒平科学仪器有限公司);电热恒温水浴锅(北京市长风仪器仪表公司);粘附力测试仪(自制)。
       1.2 试剂壳聚糖，脱乙酰度>90.0% (国药集团化学试剂有限公司);羟乙基纤维素 (山东泰安瑞泰纤维素公司);聚乙烯醇124 粘度(CPS)54-66(国药集团化学试剂有限公司);聚乙二醇10000(天津市科密欧化学试剂开发中心，化学纯);磷酸氢二钠(天津市广成化学试剂有限公司，分析纯);聚乙烯吡咯烷酮K30(北京益利精细化学品有限公司，分析纯);冰乙酸(天津市凯通化学试剂有限公司，分析纯);甘油(天津市化学试剂二厂，分析纯);吐温80(天津市广成化学试剂有限公司，分析纯);无水乙醇(天津市大茂化学试剂厂，分析纯)。
       2 方法
       2.1 溶液的配制
       2.1.1 壳聚糖溶液的配制用移液管量取3 ml乙醇与1.5 ml乙酸加入到300 g纯水中，再取4.5 g壳聚糖缓慢加入到该溶液体系中，配制成浓度为1.5%(m/m)的壳聚糖溶液。
       2.1.2 聚乙烯醇溶液的配制取20 g聚乙烯醇加入到100 g纯水中，水浴加热至80℃，用电动搅拌器缓慢搅拌2 h，配制成浓度为20%(m/m)的聚乙烯醇溶液，冷却，待用。
       2.2 巴布剂基质材料的制备① 按实验中所需量的十二水合磷酸氢二钠、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮依次缓慢加入到一定量聚乙烯醇溶液中，混合均匀;② 按正交实验中所需量的聚乙二醇溶液、甘油、吐温依次加入到一定量聚乙二醇溶液中去，混合均匀;③ 将步骤②的混合溶液加入到步骤①的混合溶液中，混合均匀;④ 将步骤③的混合溶液加入到1.5%的壳聚糖溶液中，混合均匀，涂布，25℃，放置16 h，分切，包装即可。
       2.3 巴布剂基质材料的选择与条件优化首先采用L8(27)正交实验考察了7个因素对凝胶制备的影响，筛选出4个对巴布剂成型影响最大的因素，然后影响较大的因素采用L9(34)正交实验进行了条件优化以及各因素在不同水平下的显著性分析，最终找到制备壳聚糖巴布剂贴剂基质的最佳工艺配方。
       2.4 性能测试方法
       2.4.1 持粘力的测定[5]将5 cm×8 cm巴布剂揭去保护膜，贴于水平不锈钢板上，用弹簧秤拉至移动时，记录所示结果。
       2.4.2 皮肤跟随性实验Ⅰ[6]该项指标借鉴日本评价巴布剂的方法，将成型巴布剂贴于手腕背部，用力甩，记录结果。
       2.4.3 皮肤跟随性实验Ⅱ取8 cm×8 cm样品贴于手腕处，实验人活动如其日常生活，记录其脱落时间。
       2.4.4 膜残留性[6]取成型巴布剂，揭去保护膜，180°剥离后，残留在聚乙烯膜上的量。
       2.4.5 耐热试验样品置于45～47℃环境下，恒温30 min，取出观察膏体的完整性，测定其持粘力、皮肤跟随性、膜残留量变化。
       2.4.6 耐寒试验样品置于5℃环境下，恒温16 h，取出观察膏体的完整性，测定其持粘力、皮肤跟随性、膜残留量变化。
       3 结果
       3.1 壳聚糖巴布剂基质材料配方优化巴布剂基质的制备参照实验方法“3.2”，首先采用L8(27)正交实验考察壳聚糖、羟乙基纤维素、聚乙烯醇、十二水合磷酸氢二钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、甘油7个因素对凝胶制备的影响，以持粘力、皮肤跟随性、膜残留性为综合指标，试验中以测得的最大值为5分，其余的以与其相比的百分率计算的分，综合得分为各项得分之和。结果见表1。表1 实验安排与数据分析
       从表1中可以看出，羟乙基纤维素、聚乙烯醇、十二水合磷酸氢二钠、聚乙二醇四个因素的极差分别为5.70，4.00，2.07，5.38对巴布剂基质的质量影响较大，其中羟乙基纤维素、聚乙二醇由无到有时差最大，说明羟乙基纤维素、聚乙二醇在本体系中是不可或缺的。在上面的试验中，A2B2C1D2E2F2G2所得巴布剂基质效果最好，拟在此基础上继续优化。将羟乙基纤维素、聚乙烯醇、十二水合磷酸氢二钠、聚乙二醇4个因素排入L9(34)正交表，其余因素按照以上壳聚糖1.5 g，聚乙烯吡咯烷酮1.5 g，甘油6.0 g，吐温3.0 g。结果见表2。表2 实验安排与数据分析
       从表2中可以看出，A3B3C1D2所得样品质量较好，十二水合磷酸氢二钠的影响最大，且从1.5-2.0-3.0 g的变化过程中均值由12.79变化到10.37再变化到2.62，质量由2.0 g到3.0 g过程中性能下降很快，拟取十二水合磷酸氢二钠的量为1.2 g，1.5 g，1.8g，2.0 g，其余原材料量为(壳聚糖1.5 g，羟乙基纤维素4.0 g，聚乙烯醇2.4 g，聚乙二醇2.0 g，聚乙烯吡咯烷酮1.5 g，甘油6.0 g，吐温3.0 g)对巴布剂基质配方进行优化。实验结果见表3。表3 十二水合磷酸氢二钠对巴布剂性能的影响
       由表3可以得出十二水合磷酸氢二钠的量为1.8 g时较好，最终确定较佳的巴布剂基质配方为：壳聚糖1.5 g，羟乙基纤维素4 g，聚乙烯醇2.4 g，十二水合磷酸氢二钠1.8 g，聚乙二醇2 g，聚乙烯吡咯烷酮1.5 g，甘油3 g，吐温6 g，水108 g。
       3.2 巴布剂基质性能测试以试验最终所得配方制备所需巴布剂基质材料，进行性能测试。
       3.2.1 耐热试验取6块相同大小样品，将3块置于45～47℃环境下，恒温30 min，样品标记为1，2，3;将另3块样品置于是室温下放置30 min，样品标记为4，5，6。测定其持粘力、皮肤跟随性、膜残留量变化。结果如表4所示，从表4中可以看出在经过耐热试验后，样品的持粘力平均仅下降8.5%，皮肤跟随性仅下降8.4%，膜残留量没有变化，样品的耐热性较好。表4 巴布剂基质材料的耐热稳定性试验
       3.2.2 耐寒试验取6块相同大小样品，将一块置于5℃环境下，恒温16 h，样品标记为1，2，3;将另一块样品置于是室温下放置16 h，样品标记为4，5，6。测定其持粘力、皮肤跟随性、膜残留量变化。结果如表5所示，从表中可以看出在经过耐寒试验后，样品的持粘力基本没有变化，皮肤跟随性、膜残留量没有变化，样品的耐寒性较好。表5 巴布剂基质材料的耐寒稳定性试验
       3.2.3 皮肤跟随性实验Ⅱ取8 cm×8 cm样品3贴于手腕处，记录其脱落时间(重复3次)。通过观察发现样品5 h内均没有脱落。
       4 结论
       本文通过正交试验对壳聚糖、羟乙基纤维素、聚乙烯醇、十二水合磷酸氢二钠、聚乙二醇、聚乙烯吡硌烷酮、甘油等因素中对壳聚糖巴布剂基质形成影响进行了优化设计，最终确定了制备巴布剂基质材料的较佳配方：壳聚糖1.5 g，羟乙基纤维素4 g，聚乙烯醇2.4 g，十二水合磷酸氢二钠1.8 g，聚乙二醇2 g，聚乙烯吡咯烷酮1.5 g，甘油6 g，吐温3 g，水108 g。通过性能测试，所制备的巴布剂基质材料持粘力适中可达6.37 N，无膜残留，均匀性、涂展性、皮肤跟随性均较好基本无残留，稳定性好，在45，5℃的环境中处理后性能基本无变化，制备工艺切实可行，具有一定的市场应用前景。
       【参考文献】
         　[1] 王艳艳，徐希明. 余江南.中外巴布剂研究现状分析[J].中国药事，2009，23(6):603.
       
       [2] 江 磊，林宝凤，梁兴泉，等. 壳聚糖及其衍生物水凝胶的研究进展[J] .2007，1:47.
       
       [3] T.Cerchiara, B.Luppi, F.Bigucci，et al. Physically cross-linked chitosan hydrogels as topical vehicles for hydrophilic drugs[J] .Journal of Pharmacy and Pharmacology ，2002，54:1453.
       
       [4] Janes K A, Fresneau M P, Marazuela A, et al. Chitosan nanoparticles as delivery systems for doxorubicin[J].J Controlled Release，2001， 73: 255.
       
       [5] 饶淑华，杨光华，刘红安，等. 五倍子巴布剂的研究[J].药学研讨，2001，10(2):31.
       
       [6] 刘淑芝，费 虹，汤亚池，等.中药巴布剂制备工艺的实验研究[J].中国实验方剂学杂志，2001，7(3):9.