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       【关键词】  促透剂；,,新灰色关联分析法；,,评价
       摘要：目的运用新灰色关联分析法，对几种促透剂的促透效果进行综合评价。方法以烟酰胺为模型药物，以氮酮、薄荷醇、樟脑为促透剂，在离体透皮吸收装置上进行透皮吸收试验，计算渗透系数、稳态流量、增渗倍数、滞后时间，运用新灰色关联分析法对促透效果进行综合评价。结果对烟酰胺的促透作用，2％氮酮的促透效果最好，3％薄荷醇和3％樟脑次之，而1％薄荷醇和1％樟脑的促透效果最差。结论 新灰色关联分析法可客观地、公正地评价促透剂的促透效果。
       关键词：促透剂；  新灰色关联分析法；  评价
       Evaluation of Promoting Effect of Transdermal Enhancers with New Grey Correlative Analysis
       XU Bilian, WANG Hui, XU Weiming
       (Department of Pharmacology, Guangdong Medical College, Zhanjiang 524023, China)
       Abstract：ObjectiveTo evaluate the promoting effect of transdermal enhancers with new grey correlative analysis. MethodsNicotinamide was used as model, and azone and 1-menthol and campor were used as transdermal enhancers. Transdermal absorption experimentation of nicotinamide on the device of penetrating skins in vitro was done. Penetrating rates and steady fluxs and lag times and enhancement ratio were observed, and new grey correlative analysis was used to evaluate the promoting effect of transdermal enhancers. ResultsAs for promoting effect on nicotinamide, 2% azone was the best, and 3％1-menthol and 3％ campor ranked behind, and 1％ 1-menthol and 1％ campor  were the worst. ConclusionNew grey correlative analysis can evaluate the promoting effect of transdermal enhancers objectively and fairly.
       Key words：Transdermal enhancers;  New grey correlative analysis;  Evaluation
   
　　药物的经皮吸收是近年来药剂学中发展比较迅速的一个研究领域，许多新的促透剂逐渐被开发出来。目前考察促透剂的促透效果的指标主要有渗透系数、稳态流量、增渗倍数和滞后时间。促皮渗透剂的渗透系数、稳态流量和增渗倍数越大越好，而滞后时间则越短越好，如何将这些指标综合起来进行评价，目前报道很少。本课题组发现运用灰关联聚类法可以比较客观、公正、科学地评价促透剂的促透效果［1］，但是又发现运用新灰色关联分析法［2］与灰关联聚类法的得到的结果是一样的，而且新灰色关联分析法的计算比灰关联聚类法更简单。因此，本实验应用新灰色关联分析法，以烟酰胺为模型药物，对几种促透剂的促透效果进行综合评价，以期为促透剂的合理应用提供理论依据。
       　　1  实验材料
       1.1  动物
       家兔，雄性，体重2.0 kg，由广东医学院实验动物中心提供，动物合格证号为2002A017。
       1.2  药品和试剂
       烟酰胺为广州兴华制药厂产品，氮酮为广州试剂厂产品，薄荷醇和樟脑为上海香料厂产品。
       1.3  仪器
       ZD85型汽浴恒温振荡器（常州国华仪器厂），752型紫外分光光度计（上海分析仪器厂）。
       2  实验方法
       2.1  离体皮肤的制备
       家兔剃去背部毛后剥下皮肤，去除皮下脂肪，用生理盐水反复冲洗，直至无混浊为止。放4℃冰箱中保存，于第2天使用。
       2.2  标准曲线的制定烟酰胺用70%乙醇配成0.02%的贮备液，用生理盐水稀释，在262 nm处测定其吸光度A，回归方程A=0.048 9+0.019 9C，r=0.998 4。
       2.3  释放液和接受液的制备
       释放液用70%乙醇作为溶媒制成：A组不含促透剂，B组含2%氮酮，C组含1%薄荷醇，D组含1%樟脑，E组含3%薄荷醇，F组含3%樟脑，各组中含烟酰胺10 g・L1，接受液为生理盐水。
       2.4  透皮实验
       在本室建立的双室透皮扩散装置上［3］，以离体兔皮为渗透屏障进行体外透皮吸收实验。释放液用量为0.5 ml，接受液5 ml，实验温度（32.0±1.0）℃，振速为1 120次/min，扩散面积0.502 cm2，在2，4，8，12，24 h时间点分别取0.5   ml，同时补加等量接受液，测定吸光度，代入回归方程求得浓度C，然后计算出不同时间的累积渗透量Q。以累积渗透量Q对时间t进行线性回归，稳态流量(Jss)和滞后时间(Tlag)的计算按下式［4］进行：Q=Jss t -Jss Tlag药物的渗透系数(Kp)从下式［5］计算：Kp = Jss/ C ，C为释放池中的药物浓度
增渗倍数(ER)可从下式［6］计算：ER= Kp / Kp0，Kp为加促透剂后药物的渗透系数，Kp0为药物固有的渗透系数。
       2.5  新灰色关联分析法的基本原理和步骤先计算差序列并找出最大（小）绝对差。
       设有一个参考数列X0 = ［X0(1)，X1(2)，…，Xi(k),…，Xi(n)］和m个比较数列Xi =［Xi(1)，X1(2)，…，Xi(k)，…，Xi(n)］，i=1，2，…，m。计算Xi与X0的第k个指标的绝对差即差序列Δi(k)：Δi(k) = | X0(k) Xi(k) | (1)
其中第k个指标中i个Δi(k)的最大值和最小值即为最大绝对差和最小绝对差，分别以 max Δi(k)和minΔi(k)表示，k=1，2，…，n。
       然后计算关联系数、关联度并排列关联序。
       Xi 与X0的第k个指标的关联系数Ei(k)为：Ei(k) =minΔi(k) + ρ maxΔi(k)     Δi(k) + ρ  maxΔi(k)(2) 分辨系数ρ一般取值为0.5。Xi 与X0的关联度ri为：
ri =1     n  Σn k=1Ei（k）（3）按ri的大小依次排序，即得关联序。
       　3  结果
       3.1  几种促透剂对烟酰胺经皮渗透的影响实验结果见表1~2所示。表1  不同促透剂对烟酰胺不同时间的累积渗透量的影响(略)表2  不同促透剂对烟酰胺的渗透参数的影响
       3.2  不同促透剂与不加促透剂烟酰胺的渗透参数的差序列及最大（小）绝对差 以渗透参数Jss 、Kp、ER、Tlag为指标，不加促透剂的A组的渗透参数数据为参考数列，其余组的渗透参数数据为比较数列。计算差序列并找出最大（小）绝对差。结果见表3。表3  不同促透剂与不加促透剂烟酰胺的渗透参数的差序列及最大（略）
       3.3  不同促透剂与不加促透剂烟酰胺的渗透参数的关联系数根据公式（2）计算关联系数。结果见表4。表4  不同促透剂与不加促透剂烟酰胺的渗透参数的关联系数（略
）
       3.4  不同促透剂与不加促透剂烟酰胺的渗透参数的关联度和关联序 根据公式（3）和表4计算关联度并排出关联序。结果见表5。表5  不同促透剂与不加促透剂烟酰胺的渗透参数的关联度和关联序（略）
       　　4  讨论
       氮酮是一种公认的促透剂，具有高效、低毒、无味、无刺激等优点，广泛使用于各种药物透皮吸收的试验研究和临床。薄荷醇和樟脑属于单萜类化合物，在临床上广泛应用，近来了我们发现两者均可以促进许多药物的透皮吸收，但促透作用弱于氮酮［7，8］。
       由以上关联序表的结果可见，对烟酰胺促透效果最好的是2%氮酮，3%薄荷醇和3%樟脑次之，1%薄荷醇和1%樟脑的促透效果最差。分析结果跟我们实验结果相符合。
灰关联聚类法［9］是在灰色关联分析的基础上建立起的一种综合评判方法，在进行关联分析时需要对原始数据进行无量纲化处理以增加可比性，但无量纲化处理会使变化范围较小的因素与变化范围较大的因素的影响等同化，其实质是增大了变化范围较小的因素的权重，而削弱了变化范围较小的因素的作用。另一方面，无量纲化处理还增加计算工作量。新灰色关联分析法不需要进行对原始数据进行无量纲化处理，直接用各比较数列与参考数列之间的某指标值的最大绝对差和最小绝对差，计算该指标各比较数列与参考数列的关联系数，从而克服了无量纲化处理对指标作用大小的影响，减少了计算手续［2］。
       本文的研究结果显示，新灰色关联分析法可以比较客观、公正、科学地评价促透剂的促透效果，并为促透剂的研究和筛选提供理论依据。
       　参考文献：
       ［1］王  晖，李  昕，许碧莲，等. 灰关联聚类法对几种促透剂促透效果的综合评价［J］.中国中药杂志，2004， 29 (5) : 417.
       ［2］戈早川，俞慧强，周  彤，等. 一种新的灰色关联分析法［J］.中国卫生统计，1999， 16 (2) : 50.
       ［3］许卫铭，王宗，刘  刚，等. 一种高效率的药物透皮吸收实验装置的改进［J］.中国药理学通报，1997，13 (2) : 185.
       ［4］Jaymin C, Shah, Idris Kaka, et al. Analysis of percutaneous permeation data: II. Evaluation of the lag time method［J］.Int J Pharm, 1994; 109 (3): 283.
       ［5］Gao S, Singh J. Mechanism of transdermal transport of 5-fluorouracil by terpenes: carvone, 1,8-cineole and thymol［J］. Int J Pharm, 1997; 154 (3) : 67.
       ［6］Williams AC, Barry BW. Terpenes and the lipid-protein-partitioning theory of skin penetration enhancement［J］.Pharm Res, 1991，8(1): 17.
       ［7］王  晖，许卫铭，王宗. 薄荷醇与冰片的促透作用［J］.中草药，1997; 28(2) :93.
       ［8］许碧莲，王宗，何  康，等. 樟脑对烟酰胺和双氯酚酸钠透皮吸收作用的研究［J］.中国医院药学杂志，1999，19(7): 398.
       ［9］金新政. 灰关联聚类方法研究［J］.中国卫生统计，1997，12 (3) : 20.
       (广东医学院药理学教研室，广东 湛江  524023)
       作者简介：许碧连(1970)，女(汉族)，广东湛江人，现任广东医学院药理讲师，硕士学位，主要从事骨药理及皮肤药理等研究工作.