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       【关键词】  复方中药；,,,pH依赖型梯度释药系统；,,,姜桂胶囊
       摘要：目的制备姜桂pH依赖型梯度释药胶囊并进行释放度考察。方法分别以 HPMC，EudragitL10055和Eudragit L100为包衣材料制备pH依赖型梯度释药微丸后制成胶囊，并进行体外释放度研究。结果所制备的3批胶囊的pH分别在1.0，5.5和6.8梯度释药，指标成分桂皮醛和二苯基庚烷A释放度的f 2值分别为72.1，69.3和73.9。结论缓释胶囊中桂皮醛和二苯基庚烷A能同步释放，具有pH依赖型释药的特征。
       关键词：复方中药；   pH依赖型梯度释药系统；   姜桂胶囊
       Studies on JiangGui pH Dependent Gradient-release Capsules
       L Zhufen, FENG Yifan, HUANG Yu, CAI Jiancong, SHEN Lou, GUO Xiaoling, MENG Qing, XIE Qingchun
       (Institute of Materia Medica, Guangdong College of Pharmacy, Guangzhou  510240,China; Shenzhen East Tiger Biological Medicine Co., Ltd.，Shenzhen  518000,China)
       Abstract:ObjectiveTo prepare JiangGui pH dependent gradientrelease capsules and investigate the drug release. MethodsThe pH dependent gradient-release capsules were prepared by three pellets which coated with HPMC, Eudragit L10055 and Eudragit L100. The release profile of the pH dependent gradientrelease system was determined in vitro. ResultsThe result showed that the release of cinnamldehyde and diarylheptanoid A from capsules complied with the simulated gastrointestinal pH conditions.The f 2 value of release profile of cinnamldehyde and diarylheptanoid A were similar.ConclusionThe cinnamldehyde and diarylheptanoid A from pH dependent gradientrelease capsules can release simultaneously, and the capsules haue the characteristics of pH dependent gradientrelease in gastrointestinal tract.
       Key words:Traditional Chinese medicine compound recipe;   pH dependent gradientrelease system;   JiangGui Capsules
   
　　姜桂胶囊由高良姜和肉桂等中药组成，有温通血脉，通行气血的功效，主治心胸刺痛，即心绞痛及心肌缺血等症。制剂采用肉桂和高良姜的CO2提取物制备，提取物中主要是脂溶性成分，疏水性强，我们用β环糊精包合固化提高其亲水性后制成微丸，依据人体胃肠道自然生理条件，用可在不同pH条件下溶解的包衣材料，制备3种包衣微丸，分别在胃内、十二指肠和空回肠部释药，3种微丸按等比例装入胶囊，从而可使整个方剂在推荐的给药间隔内于不同时间分步完整释放，保证了在缓释过程中方剂的完整性，遵循了中医用药的整体观，符合中医用药的基本理论。为考察姜桂胶囊的体外释药行为，本研究以高良姜的主要成分二苯基庚烷A和肉桂主要成分桂皮醛为测定指标，对其进行了体外释放度研究，以考察复方中药的各成分在缓释的同时是否达到同步释放。
       　　1  试剂与仪器
       姜桂微丸（自制），甲基丙烯酸树脂（EudragitL10055, EudragitL100，Rhm GmbH, Pharma Polymers）,Methocel E5（上海卡乐康包衣技术有限公司）；柠檬酸三乙脂［高尚美（广州）精细化工有限公司］。STREA-1型流化床( NIROAEROMATIC)；ZBS6C智能型崩解试验仪(天津大学无线电厂)；HP5891气相色谱仪（美国惠普公司），Waters515高效液相色谱仪（美国 Waters公司），TDL60B低速台式离心机（上海安亭科学仪器厂），KQ100超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司），WH3微型旋涡混合器（上海沪西分析仪器厂）。
       　2  方法与结果
       2.1  包衣微丸的制备
       2.1.1  胃溶（pH1）包衣微丸的制备把Methocel E5先用适量水溶解后加入柠檬酸三乙酯，再充分搅拌，用水稀释至足量。将适量小丸（16~24目）加入流化床包衣机的流化室内，喷入包衣液，至包衣增重5％，包衣完成后取出包衣小丸，即得。
       2.1.2  肠溶（pH 5.5）薄膜包衣工艺把EudragitL10055先用适量乙醇溶解后加入柠檬酸三乙酯（用量为EudragitL10055的30％），再充分搅拌，用水稀释至足量。将适量小丸（16~24目）加入流化床包衣机的流化室内，喷入包衣液，至包衣增重15％，包衣完成后取出包衣小丸，即得。
       2.1.3  肠溶（pH 6.8）薄膜包衣工艺把EudragitL100先用适量乙醇溶解后加入柠檬酸三乙酯（用量为EudragitL100的30％），再充分搅拌，用水稀释至足量。将适量小丸（16~24目）加入流化床包衣机的流化室内，喷入包衣液，至包衣增重20％，包衣完成后取出包衣小丸，即得。
       2.2  胶囊的制备将上述3种包衣微丸按等比例混匀后装入胶囊，即得。
       2.3  释放度测定按《中国药典》（2000年版Ⅱ部）附录XC溶出度测定法第1法装置，将溶出杯密闭，温度（37.0±0.5）℃，转速 100 r・min1，释放介质900 ml。依次在 pH 1.0，pH 5.5和pH 6.8分别实验2、l和3h，并分别于设定时间取样5.0 ml（同时补加5.0 ml同温介质）经0.45 μm的微孔滤膜滤过，作为样品溶液。
       2.3.1  桂皮醛的释放度测定精密吸取样品溶液，精密加入内标物正十一烷，涡旋混匀 5 min，5 000 r・min1，离心10 min，吸取上清液1 μl进样，进行GC测定［1］。以样品中实际含量为100％，计算桂皮醛的累积释放度。结果见表1。
       表1  桂皮醛的释放度测定结果(略)
       2.3.2  二苯基庚烷A的释放度测定精密吸取样品溶液，10μl进样，进行HPLC测定［2］。以样品中实际含量为100％，计算二苯基庚烷A的累积释放度。结果见表2。
       表2  二苯基庚烷A释放度结果(略)
       2.4  桂皮醛和二苯基庚烷释放的相关性采用美国FDA推荐的相似因子（f2）法［3］评价本制剂中两者主要成分释放度的相似性。如果50≤f2≤100时两种制剂释放度相似，f2的计算公式如下： f2=50×1 g［1+Q/n］×100］其中Q=n∑n     1（YRt-YTt）2为试验制剂与参比制剂的评价释放度的方差和。n为释放度试验的取样次数。在模拟人体胃肠道pH值变化条件下3批姜桂pH依赖型梯度释药胶囊中桂皮醛与二苯基庚烷的释放度的f2值分别为72.1，69.3和73.9，二者在模拟人体胃肠道pH值变化条件下释放度相似。结果见表3。
       表3  3批样品的相似因子(略)
       　　3  讨论
       对于复方中药，由于其化学成分复杂、理化性质各异，若应用一般的缓释释药系统，其中成分不可能都按同样的速度释放，违背中医用药理论，达不到理想效果。pH依赖型缓释系统是当服用药物后，随着胃肠道内pH的逐渐增大，药物可在不同部位、不同时间随之同步释放并吸收，从而发挥其综合治疗作用，保持中药治疗特色，达到复方中药君臣佐使相互协同、相辅相成的目的。
       　　参考文献：
       ［1］  郭晓玲.桂枝茯苓胶囊中桂皮醛和丹皮酚的含量测定［J］.中药材.1999,22(7):361.
       ［2］  王慕邹.常用中草药高效液相色谱分析［M］.北京:科学出版社,1999:294.
       ［3］  夏锦辉,刘昌孝.固体药物制剂的体外溶出度的统计学评价分析［J］.中国药学杂志.2000,35(2):130.

　　基金项目：广东省自然科学基金资助项目（No.04009618）
       (广东药学院药物研究所，广东 广州  510240；深圳市东方泰格生物医药有限公司，广东 广州  518000)