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       【关键词】  马兜铃属；,,生物活性；,,药理作用
       摘要：对马兜铃属植物的生物活性和药理作用研究进行了较全面的综述。马兜铃属植物主要具有抗肿瘤、抗菌、抗炎、镇痛、抗生育以及对心血管等的药理作用，另外值得注意的是该属植物中某些品种有较强的肾毒性及致突变性和致癌性。因此，应用时要引起高度注意。
       关键词： 马兜铃属；  生物活性；  药理作用
       The Advance on the Studies of Pharmacology of Aristolochia L. Plants
       CHEN Menglan, ZHU Zhenglan
       (Department of Pharmaceutical Engineering, Wuhan Bioengineering Institute, Wuhan 430415, Hubei, China)
       Abstract：ObjectiveThis paper reviews recent research progress on pharmacological action of Aristolochia L., which includes chiefly anti-tumor, antibacterial, anti-inflammation, analgesia, contraception, and influence on cardiovascular system and so on. In addition, some components separated from Aristolochia L. have nephrotoxicity, mutagenicity and carcinogenicity. Therefore, in application, it needs to be paid attention.
       Key words：Aristolochia L.；  Biologic activity；  Pharmacology
   
　　马兜铃科Aristolochiaceae马兜铃属Aristolochia L.植物广泛分布于热带和温热带地区，全世界有450多种，我国56种，在南北各省均有分布，以西南和南部地区分布较多［1］。自20世纪80年代初丁林生等［2］对马兜铃属植物的化学成分进行综述以来，由于马兜铃属植物丰富的资源及其广泛的药用价值，人们对该属不同品种的化学成分和药理作用进行了大量的研究和开发。该属植物所含化学成分具有多种生理活性，可供药用者已达26种之多。《中国药典 》2000年版Ⅰ部收载药材中，源自马兜铃属植物的有马兜铃、青木香、天仙藤、广防己、关木通等。但由于马兜铃酸的肾毒性作用，2005年版《中国药典》删除了青木香、广防己、关木通。马兜铃属植物的生物活性和药理作用较为广泛，主要有抗肿瘤、抗菌、抗炎、镇痛、抗生育以及对心血管的药理作用，但是由于近年来临床上出现的马兜铃酸肾毒性现象引起了国际医药界的高度重视，因而限制了本属植物的发展和应用。但该属植物在临床上的药效学作用是毋容置疑的，无论是中药还是西药，都存在有药物毒副反应的问题，从目前大多数的临床病例报告可以看出，含马兜铃酸的中药引起的肾损害是由于大剂量或长期使用所致［3］。因而在用药过程中应该严格掌握使用剂量、用药时间和适应症，尽量避免或减少药物毒性反应的发生。本文主要从马兜铃属植物的生物活性和药理作用的角度，对马兜铃属植物进行了全面的综述。
       　1  抗肿瘤作用
       马兜铃酸I(aristolochic acid I)，马兜铃内酰胺Ia (aristololactam Ia )对P-388淋巴细胞白血病和NSCLCN6肺癌细胞有细胞毒作用，并有一定的抗菌作用［4］。马兜铃内酰Ⅱ(aristololactam Ⅱ)对三种人体癌细胞(A549, SKMEL2,SKOV3)均表现出显著的细胞毒活性［5］。从关木通中分出的马兜铃苷（aristoloside），通过小鼠试验，表明它能抑制癌变乳腺细胞的生长，而对正常乳腺细胞的生长无影响［6］。从变色马兜铃（Aristolochia.versicolor） 中分出的豆甾-4-烯-3,6-二酮具有抗肿瘤作用。从管花马兜铃(A.tubflora)中分到的奥伦胺乙酰化物（aurentiamide acetate）对A549肺癌细胞、MCF-7乳腺癌细胞、HT29结肠癌细胞均有细胞毒活性［7］。异叶马兜铃Aristolochia heterophyla 在利尿、增强免疫功能、增强吞噬细胞功能及抗肿瘤治疗方面有一定的疗效［8］。
       　2   抗菌作用
       体外试验表明马兜铃水浸剂(1∶4)对许兰氏黄癣菌、奥枚盎氏小芽孢癣菌、羊毛状小芽孢癣菌等常见皮肤真菌有一定抑制作用。马兜铃煎剂对绿脓杆菌无效，但对史氏痢疾杆菌有抑制作用。马兜铃酸在体外对多种细菌、真菌和酵母菌均有抑制作用［9］。从北马兜铃根中提取得到的马兜铃内酰胺，采用圆盘扩散和稀释法研究表明具有明显的抗革兰氏阳性细菌的功效［10］。皮下注射50 μg/kg马兜铃酸对金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌感染的小鼠有一定作用。单用抗生素或其他化疗难治愈的慢性病例，合用马兜铃酸可取得较好的疗效。
       3   抗炎作用
       一定浓度的青木香、北马兜铃煎剂腹腔注射,能显著抑制二甲苯所致的小鼠耳壳肿胀，抗炎作用随剂量增加而增强［11］。绵毛马兜铃挥发性成分灌胃给药以0.4 ml/kg的剂量，对蛋白性、甲醛性关节肿以及二甲苯引起的小鼠耳壳炎症均有明显的抑制作用，用绵毛马兜铃50%乙醇提取液灌胃(8 g/kg)对蛋白性关节肿及二甲苯引起的小鼠耳壳炎症也有抑制作用。绵毛马兜铃挥发油不仅对炎症早期毛细血管通透性增加、渗出和水肿具有明显抑制作用，对炎症增殖期肉芽组织增生亦有抑制作用，其作用机制有待进一步研究［12］。
       4   镇痛作用
       用北马兜铃醇提物按5，10 g/kg 给小鼠腹腔注射，1次/d，连续3 d能明显减少小鼠冰醋酸刺激所致的扭体反应次数，提高小鼠热板法和辐射热照射法痛阈值。末次给药1 h后腹腔注射戊巴比妥钠30 mg/kg，小鼠入睡率比对照组明显升高，提示北马兜铃与戊巴比妥钠有协同作用。此外，北马兜铃茎叶也有止痛作用［13］。 小鼠冰醋酸扭体法实验表明：青木香、北马兜铃根煎剂及圆叶马兜铃块根中提取得到的总生物碱，均具有明显的镇痛作用。同时经热板法实验证实：后者腹腔注射180 mg/kg或脑室给药1.2 mg/kg，即能明显提高小鼠痛阈，其作用随剂量增大而增强［14］。
       　5  抗生育作用
       张亦华从印度马兜铃Aristolochia indica L.中提取的马兜铃酸(Aristolochic acid)（1）(图1)及其甲酯,具有较好的抗着床和引产作用。随后合成一系列马兜铃次酸开环衍生物，其中(2)、(3)、(4)(图1)三个化合物也发现具有显著的抗早孕作用［15］。
       图1  马兜铃酸(Aristolic acid)及其衍生物（略）
       另有报道绵毛马兜铃醇提物对小鼠和大鼠具有显著的抗着床作用，其中马兜铃酸A对小鼠具有抗着床和抗早孕活性，对大鼠则无此作用。马兜铃酸A无雌激素和抗雌激素作用，外源性孕酮不能对抗其抗早孕作用。此药经羊膜囊注射，可终止犬和大鼠的中期妊娠。同时在血象、临床生化和主要脏器的形态学等方面均无明显异常［16］。动物实验表明，马兜铃酸Ⅰ（aristolochic acid Ⅰ），马兜铃次酸Ⅰ（aristolic acid Ⅰ），马兜铃次酸Ⅳ甲酯（aristolic acid Ⅳ Me ester）及棕榈酮均有明显的抗早孕和终止中期妊娠的作用。
       　6  对血管的影响
       青木香对血管具有直接收缩作用。但青木香煎剂及从马兜铃果实中提取的木兰碱对狗、猫等动物均有明显降压作用。在实验动物交感神经完整情况下，青木香制剂可引起血管扩张。临床用于治疗高血压，也用于利尿，由于青木香对胃肠道刺激过大，不宜长期服用［9］。另外，马兜铃属植物还具有抗血小板聚集作用和抑制血小板活化因子（PAF）作用。 研究表明，昆明马兜铃地上部分的二氯甲烷提取物具有抑制血小板活化因子的作用。初步药理实验表明从穆坪马兜铃中提取得到的马兜铃内酰胺体外有抑制血小板聚集和影响血小板内前列腺素合成的作用。马兜铃内酯(aristolactone)对PAF引起的血小板聚集有中等强度的抑制活性。
       　7  毒性作用
       马兜铃酸A对家兔、山羊、大鼠、小鼠和人体均有毒性作用，特别是对啮齿类动物有强致癌作用。药代动力学研究提示马兜铃酸在人体内有蓄积［17］；给雄性小鼠静脉注射马兜铃酸，可降低肾小球的滤过能力，增加血尿和肌酐酸，损害肾脏浓缩尿能力，引起肾衰竭。青木香中分离出的芳香物质可使蛙中枢麻痹，对小鼠、家兔则引起间歇性痉挛。小量可引起家兔急性出血性肾炎。青木香挥发性成分，可导致部分小鼠惊厥死亡。采用原位末端标记法，发现大鼠在服用马兜铃煎剂4周时肾小管及间质损伤，凋亡细胞增多；8周时病理表现较轻，肾功能恢复正常，凋亡细胞相对减少［18］。灌胃给马兜铃酸A达到40 mg/kg时，90%大鼠死亡。组织病理学特征主要为胃贲门浅表性溃疡，肾小管坏死和器官萎缩［16］。马兜铃酸对家兔、大鼠和小鼠除肾中毒反应外，还具有胃肠道和肝脏的毒性反应及较强的致突变性和致癌性［19］；人体试验中，个别患者食用马兜铃(果)后，有恶心、胃不适或轻度腹泻；高剂量(静脉注射 2 mg/kg)试验10例癌症患者，出现肾毒性。但静脉注射马兜铃酸治疗癌症时，患者无肝脏毒性反应。以猪肾小管上皮细胞系LLCPKl作为实验观察对象，采用Annexin-v-Flous染色，琼脂糖凝胶电泳及流式细胞仪分析等方法，证实较高浓度的马兜铃酸A(0.02~0.08 g/l)24 h内可诱导LLC-PKl发生凋亡，且凋亡细胞比例随马兜铃酸A浓度增高而增高，但少有坏死产生。由于过度的肾小管上皮细胞凋亡可导致上皮细胞丧失和肾小管的萎缩，这与马兜铃酸所致的快速进展性肾间质纤维化中显著的肾小管萎缩相一致。但马兜铃酸肾病机制尚须进一步深入研究［20］。 有文献报道，从马兜铃属植物中提取的马兜铃酸的主要组分马兜铃酸A的解毒代谢产物马兜铃内酰胺，在细胞色素P450和过氧化物酶的激化下，与DNA形成加成物［21］。马兜铃酸-DNA加成物的形成，使DNA的双链结构受损，进而影响DNA的生物化学功能，出现肾损害。是否由于马兜铃-DNA加成物的形成使细胞生长受到抑制尚须研究证实［22］。从以上结果可以看出，马兜铃酸虽然具有抗肿瘤，增强吞噬细胞活性和提高细胞免疫等作用，但研究表明，马兜铃酸是迄今为止对啮齿类动物最强的致癌物之一。在研究开发和使用马兜铃酸类药物时应该引起注意。
       　　8  其它作用
       A.chilensis的根含有能抑制某些农作物种子芽苞发育的成分。A.fangchi中的双苄异喹啉生物碱可以抑制鼠脑中的乙酰胆碱酯酶。
　　A.albida根中的马兜铃酸成分具有拒食活性，可以用来控制昆虫或做杀虫剂。通过比较发现，马兜铃酸甲酯类化合物比马兜铃酸的活性低，而当马兜铃酸结构中的羟基脱去或被还原成苄醇或醛时，拒食活性显著下降，可见马兜铃酸结构中硝基附近的游离羟基对于拒食活性是很重要的［23］。在A.papillaris中含有可以使肌肉放松的成分。综上所述，马兜铃属植物虽然具有抗肿瘤、抗菌、抗炎、镇痛、抗生育以及抗血小板聚集等多种药理作用及生物活性，但是由于近年来的研究表明，马兜铃酸具有较强的肾毒性及致突变性和致癌性，因此限制了该属植物的应用和发展，我们在研究和开发中尤其要引起重视和注意。加强中药毒理学研究，特别是在中药临床应用过程中应该严格掌握药物使用剂量、用药时间、适应证，尽量避免或减少药物毒性反应的发生。作者认为应该全面认识马兜铃酸的作用，不能因其具有一定的副作用而将其完全否定。不宜对含马兜铃类的中草药一律封杀，而应全面、辨证地把中医理论和现代科技相结合，在中医药理论的指导下，客观地评价马兜铃酸类的性质．更要加强化学、植物学与药理学、毒理学等领域的合作，健全中药不良反应的监测制度，分离和筛选出马兜铃属中草药活性成分，通过分子结构修饰，提高其生物活性并降低其毒性，这样不仅使中药治病救人有了科学依据，也可推动制药产业的发展，具有重要的学术意义和经济价值。
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       (武汉生物工程学院，湖北 武汉  430415)