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       【摘要】 
       目的观察脂糖舒对糖尿病大鼠凝血功能和血液流变学异常的改善作用, 以探讨该方药对糖尿病血管并发症的防治作用。方法腹腔注射链脲霉素制作糖尿病大鼠模型。用不同剂量脂糖舒（0.5 g/kg和1.0 g/kg）灌胃，连续10周，并取健康大鼠作正常对照。分别于第8和第10周末，测定各组大鼠血糖（Glu）含量，凝血功能指标［凝血酶时间（TT）、凝血酶原时间（PT）、活化部分促凝血酶原激酶时间（APTT）和纤维蛋白原（Fbg）含量］和血液流变学指标［全血黏度、血浆黏度、血沉、压积、红细胞聚集指数和红细胞变形指数］。结果模型组大鼠的血糖含量明显升高，上述凝血功能指标和血液流变学指标明显异常改变（较正常组P<0.01），而高剂量脂糖舒组大鼠的血糖含量明显降低，凝血功能指标和血液流变学指标的异常改变有明显的改善，与模型组比较有显著性差异(P< 0.05～0.01)，且接近正常水平。结论高剂量脂糖舒对糖尿病大鼠凝血功能和血液流变学的指标异常有明显的改善作用。
       【关键词】  脂糖舒 糖尿病 凝血功能 血液流变学 大鼠
       Effects of Zhitangshu on Coagulation and Hemorrheology in Diabetic Rats
       SHU Sijie,  SHU Hui,  MEI Tonghe, ZHENG Xi
       1.Department  of  Pharmacology，Xianning, College, Xianning  Hubei 437100，China; 2. Xianning Central Hospital, Xianning, Hubei 437100, China
       Abstract：ObjectiveTo observe the effects of ZhiTangShu (ZTS) on coagulation and hemorrheology in diabetic rats. MethodsThe diabetic model of rats was established by abdominal injection of Streptozotocin（50 mg/kg）.Then, different doses of ZTS (ZTS-1 group 0.5g/kg and ZTS-2 group 1.0 g/kg) were administrated intragastrically for 10 weeks, and healthy rats were used as control.  At the end of the 8th week, the content of Glucose (Glu) and the coagulation indexes ［fibrinogen (Fbg) in serum and thrombin time (TT)，thromboplastin time (PT) and the activated partial thromboplastin time (APTT)］were detected; at the end of the 10th week, the hemorrheology indexes ［blood viscosity, plasma viscosity, erythrocyte sedimentation, erythrocyte ratio, erythrocyte aggregation index and erythrocyte deformity index］were detected. Results（1）Compared with normal control group , the content of Glu was increased and the indexes of coagulation and hemorrheology were abnormally changed in diabetic model group (P<0.05,P<0.01). （2）Courpared with the diabetic model group, the content of Glu was decreased and the indexes of coagulation and hemorrheology were improve in high dose ( 1.0 g/kg ) of ZTS group (P<0.05 or P<0.01), and approached the normal level. ConclusionZTS has obvious protective effects on coagulation disorder and hemorrheology in diabetic rats.
       Key words：ZhiTangShu ;  Diabetes;  Blood coagulation;   Hemorrheology;    Rats
       以往实验证明［1，2］，湖北咸宁学院药学院研制的纯中药复方脂糖舒能明显抑制蛋白非酶糖基化、清除自由基和抗脂质过氧化等作用。本文探讨脂糖舒对糖尿病大鼠凝血功能和血液流变学异常的改善作用，旨在为脂糖舒的抗糖尿病血管并发症作用提供实验依据。
       1  方法与仪器
       1.1  药品与试剂 
       脂糖舒由山药、山茱萸、女贞子和西洋参等十几味中药组成，方中药材均购自武汉市九通大药房司门店，经湖北中医学院药学系詹亚华教授鉴定为合格正品，按文献［3］法制成相当原生药0.5 g/ml和1.0 g/ml的浓缩口服液，冰箱40℃保存。链脲霉素（Streptozotocin）系美国Sigma公司产品，临用前用预先高压灭菌的0.1mol/L pH 4.5的柠檬酸缓冲液配成2% 溶液。试剂盒：葡萄糖（Glucose,Glu）测试盒，由南京建成生物工程研究所提供，批号070326；凝血酶原时间（prothrombin time, PT）, 凝血酶时间（thrombin time, TT）, 活化部分促凝血酶原激酶时间（activated partial thromoplastin time, APTT）和纤维蛋白原（fibrinogen, Fbg）等4试剂盒由美国太平洋公司提供，批号分别为354－602X，011－501X，308－506X和601－504X。尿糖试纸：广州珠江生化制药有限公司，批号20070202。
       1.2   仪器 
       美国400cplus 半自动血凝仪；SA-5000型全自动血液流变仪和SD-100型动态血沉压积测试仪，北京赛科希德科技发展有限公司生产。             
       1.3  动物   
       Wistar♂大鼠，体质量 (220±20)g，清洁级，由湖北省医学科学院实验动物中心提供，许可证号：SCXK（鄂）2003-0005。
       1.4  方法
       45只大鼠随机分为正常组（8只）和造模组（37只）。正常组大鼠不作任何处理，造模组大鼠按文献［4］法一次性腹腔注射链脲霉素（50 mg/kg）制作糖尿病大鼠模型，72 h后用尿糖试纸测尿糖阳性（++ ～ +++）、采鼠尾血测血糖>16 mmol/L者为实验对象，再随机分成糖尿病对照组（模型组）、脂糖舒1组和脂糖舒2组，每组10只，余者弃之。分别用等容量的生理盐水和脂糖舒（1组0.5 g/kg；2组1.0 g/kg）灌胃， 1次/d，连续10周。各组大鼠自由饮水和摄食，饲料来源与动物来源相同。于第8周末，给药后禁食16 h。剪各组存活大鼠尾尖取血，枸橼酸钠抗凝，制备血清，按试剂盒说明书方法测定血清Glu和Fbg含量和PT，TT，APTT。然后恢复灌胃给药、饮水和摄食，于第10周末，禁食16 h，摘眼球取血，肝素抗凝，血沉管于SD-100型动态血沉/压积测试仪中直立 30 min测定血沉。同时测定全血黏度、血沉、红细胞聚集指数和红细胞变形指数，然后离心（4 000 r/min）5 min，测定红细胞压积、血浆黏度、红细胞聚集指数和红细胞变形指数。
       1.5  统计学处理   
       实验数据以±s表示，组间差异显著性比较采用t检验。        
       2  结果
       2.1  一般情况正常组大鼠动作自如，反应灵敏，毛发光泽；模型组大鼠消瘦、皮毛枯燥，倦怠，多饮多食，多尿。高剂量脂糖舒组大鼠上述症状明显轻于模型组。
       2.2  脂糖舒对糖尿病大鼠血糖、凝血功能指标和血液流变学指标的影响糖尿病模型组大鼠的血糖明显升高，凝血功能指标和血液流变学指标均发生异常变化，表现为Fbg含量明显升高，PT，TT，APTT显著减少；全血黏度、血浆黏度、血沉、红细胞压积和红细胞聚集指数明显升高、红细胞变形指数显著降低（较正常组P<0.05～0.01）。应用脂糖舒后其大剂量组的血糖及上述凝血功能和血液流变学的指标与模型组比较，均有显著性差异（P<0.05～0.01），接近正常组水平。结果见表1～2。
       表1  4组大鼠血糖和凝血功能指标的比较(略)表2  4组大鼠血液流变学指标的比较（略）
       3 讨论
       文献报道［5～11］，糖尿病及其并发症患者和糖尿病模型大鼠的凝血功能和血液流变学均发生明显异常改变，表现为血浆Fbg含量明显升高，PT，TT，APTT显著减少；全血黏度、血浆黏度、血沉、红细胞压积和红细胞聚集指数升高，红细胞变形指数显著降低。发生凝血功能和血液流变学异常改变的机制可能有：①糖尿病长期的高血糖状态，使红细胞膜蛋白、血红蛋白和血浆蛋白非酶糖基化增强，糖基化终产物（AGEs）和自由基增多及脂质过氧化亦增强，进而使红细胞彼此发生交联使血液黏度升高、血沉增快和蛋白变性。其中，高切黏度反映红细胞的变性能力，低切黏度反映红细胞的聚集能力，全血黏度和血浆黏度升高表明红细胞的发生变性和聚集、血流阻力增大，红细胞压积和红细胞聚集指数升高。②血沉增快说明红细胞表面负电荷减少，相对排斥力减弱。糖尿病患者血浆中脂类及各种蛋白质成分如γ-球蛋白、β-球蛋白和纤维蛋白原等含量均有明显升高，导致血浆黏度升高，特别是纤维蛋白原这种链状高分子化合物能在血浆中形成网状结构，从而影响血浆流动，使血浆黏度升高。③纤维蛋白原附在红细胞表面时能使表明电荷遮蔽负电荷能力降低，静电斥力减少，红细胞间聚集力增加，从而使红细胞相互聚合成串状，导致全血黏度明显升高。④糖尿病患者红细胞变形能力降低由多种因素引起，主要由于糖代谢紊乱，使红细胞膜上脂类成分变化以及通过葡萄糖渗透到红细胞内与血红蛋白分子发生反应，使红细胞内液渗透压升高造成的。红细胞变形能力降低和血液呈高黏状态，是糖尿病并发微循环障碍的主要原因。同时红细胞聚集性增加，导致局部微循环血流不畅，诱导微血栓形成和组织缺血缺氧。⑤血液黏度升高导致凝血因子激活，TT反映凝血因子Ⅰ的活力，PT反映外源性凝血系统激活的凝血指标，主要反映凝血因子Ⅷ、Ⅸ及因子Ⅰ等多个凝血因子水平的一个凝血功能指标，APTT缩短提示凝血过程中的各阶段凝血因子均被激活，Fbg增高提示凝血酶被激活，从而加速了糖尿病的病情恶化及糖尿病血管并发症的发生和发展。因此调节凝血机制与抗凝血机制的动态平衡和维持血液流变学的生理水平可成为阻止或延缓糖尿病血管并发症的发生发展的重要机制之一。本实验结果显示：糖尿病模型组大鼠的血糖明显升高、凝血功能指标和血液流变学指标均发生异常变化（较正常组P<0.05～0.01）。表明本实验的这些结果与文献报道相一致，具有凝血功能和血液流变学均异常的大鼠糖尿病模型制作成功。应用脂糖舒后其大剂量组大鼠的血糖、凝血功能指标和血液流变学的各项指标与模型组均有显著性差异（P<0.05～0.01），且接近正常组水平，表明大剂量脂糖舒对糖尿病大鼠凝血功能和血液流变学异常均有明显的改善作用。其作用机制可能与该方抑制蛋白糖基化、清除自由基和抗脂质过氧化等效应有关，但详细机制有待于进一步探讨。本实验为脂糖舒对糖尿病血管并发症的防治作用提供了实验依据。
       【参考文献】
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