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       【摘要】 
       目的观察连续灌胃给予灵芝胶囊对大鼠产生的毒性反应。方法灵芝胶囊1.87，0.94，0.47 g/kg连续灌胃给药26周，给药结束时测试大鼠体重、尿液、血液学常规、血液生化、脏器系数及病理组织学变化。结果各剂量组大鼠发育正常，各项检测结果未见与用药相关的异常变化，主要脏器病理形态未出现毒性病变。结论灵芝胶囊长期连续灌胃未见毒性反应，长期服用安全。
       【关键词】  灵芝胶囊 长期毒性 大鼠
       Study on the Long Term Toxicity of  Ganoderma lucidum Capsule to Rats
       GAO Jianbo， HAN Jing
       (Tianjin Institute for Drug Control,Tianjin  300070，China)
       Abstract：ObjectiveTo observe the long term toxicity reaction of rats given  Ganoderma lucidum capsule continuously.MethodsRats of three experimental groups were given Ganoderma lucidum capsule (ig)at doses of 1.87，0.94，0.47 g/kg·d-1  for twenty-six weeks.The avoirdupois,urine,hematology,blood biochemistry，and ratio of viscera to body were measured. The major organs were examined by the pathology.ResultsThe abnormity induced by Ganoderma lucidum capsule was not found in all results, and the pathological figures of major organs were normal.ConclusionThere is no toxicity of Ganoderma lucidum capsule given to rats for long term ,indicating that it is safe to administrate Ganoderma lucidum capsule continuously.
       Key words：Ganoderma lucidum capsule;   Long term toxicity;   Rats
       灵芝是一种药用价值很高的大型真菌,含有人体必需的氨基酸、脂肪酸、常量及微量元素、维生素C、E、胡萝卜素及生物活性多糖等，是人体健康所必需的膳食纤维的很好来源［1］，具有免疫调节、抗肿瘤、抗癌、保肝、治疗心脑血管疾病、降血糖、降血脂、清除自由基及抗辐射等功效 ［2～7］。由于灵芝与人类健康的关系密切，近年来日益受到人们的重视，被开发成多种保健食品，如灵芝冲剂、灵芝胶囊等，但对其长期服用有关毒理学方面报道较少。为探讨灵芝胶囊长期服用的安全性，我们对其进行了长期毒性实验研究。
       1  器材与方法
       1.1  药物
       灵芝胶囊， 批号8030，规格为280 mg/粒，临床用量为2次/d，2粒/次。由天津现代医药开发研究所提供。实验时取供试品粉末用纯化水配成所需浓度的受试药液。
       1.2  动物Wistar大鼠(SPF级)，6～8周龄，实验开始时体重为80～110 g，雌雄各半，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，合格证号：SCXK（京）2002-0003号。
       1.3  试剂
       1.3.1  生化试剂尿素氮 (BUN) 试剂盒、白蛋白(ALB)、总蛋白(TP)、胆固醇(CHO)、血糖(GLU)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、肌酐（CREA）、总胆红素(TBIL)，以上试剂盒均由上海丰汇医学科技有限公司生产。
       1.3.2  目测八联试纸带（OCTO TEST PAPER）：批号20050831，由广州花都高尔宝生物技术有限公司生产，粤药管械（准）字2000第2400020号（更）。
       1.4   仪器F-820血细胞计数仪、BECKMAN CX4 COULTERTM PRO全自动生化分析仪、日本樱花RH-12EP自动包埋机、日本樱花DRS-601-A自动染色机、日本NIKO-OPTIPHOT（X型）照相显微镜。
       1.5  方法
       Wistar大鼠，体重80～110 g，按体重随机分成灵芝胶囊1.87，0.94，0.47 g·kg-1 3个剂量组及空白对照组。灵芝胶囊3个剂量组剂量分别相当于人用临床剂量（18.67 mg·kg-1）的100倍，50倍，25倍。每组各30只动物，雌雄各半。每日定时灌胃给药1次，每周给药6 d，连续给药26周，给药体积为10 ml/kg，对照组给予等体积纯化水，给药时观察动物的一般状态，每周测体重1次。末次给药后停食1 d，单只放在代谢笼中收集新鲜尿液，用目测八联试纸法测定隐血（BLOOD）、亚硝酸盐（NITRITE）、pH值、尿胆元（UROBILINOGEN）、胆红素（BILIRUBIN）、蛋白质（PROTEIN）、葡萄糖（GLUCOSE）和酮体（KETONE）。解剖时动物以乙醚浅麻醉，自眼眶后静脉丛穿刺取血检测白细胞（WBC）、红细胞 (RBC)、血红蛋白浓度(HGB)、血小板 (PLT)、淋巴细胞百分比(W-SCR)、中性粒细胞百分比(W-LCR)，红细胞压积（HCT）、红细胞平均体积（MCV）、红细胞平均血红蛋白量（MCH）、红细胞平均血红蛋白浓度（MCHC），同时用玻片法测定凝血时间。经股动脉取血检测丙氨酸氨基转移酶（ALT），天门冬氨酸氨基转移酶（AST），碱性磷酸酶（ALP），总蛋白（TP），白蛋白（ALB），尿素氮（ BUN），肌酐（CREA），血糖（GLU），总胆红素（TBIL）。各组动物分别剖取脑、心、肝、肾、脾、肺、睾丸、子宫、卵巢、胸腺、肾上腺、甲状腺、前列腺、小肠、胃。除小肠和胃，其余脏器称重并计算脏器系数。所有脏器以10%甲醛固定、石蜡包埋，HE染色光学显微镜检查病变。数据进行统计学t检验。
       2  结果
       2.1  一般状况给药期间，供试品各剂量组动物外观正常、活泼、被毛光泽，眼、鼻、耳、口、生殖器无异常分泌物，大小便颜色形状均正常，各给药组动物也未见有系统毒性症状出现，给药期间未出现动物死亡。
       2.2  体重及摄食量在给药期间，各剂量组雌、雄动物的体重变化、摄食量变化与对照组相比无显著差别。体重变化见表1～2。表1  灵芝胶囊给药26周对雄性大鼠体重的影响(略)表2  灵芝胶囊给药26周对雌性大鼠体重的影响(略)
       2.3  尿常规检查各剂量组动物尿液常规检查结果与对照组间比较无明显差别。
       2.4  血液学检查各剂量组各项血液学指标与对照组比较均无明显差异,凝血时间检查与对照组间无显著差异。结果见表3。表3  灵芝胶囊给药26周对大鼠血液学指标的影响(略)
       2.5  血液生化学检查雌鼠中剂量组肌酐(CREA) 及总蛋白（TP）高于对照组，余无显著差异。结果见表4。表4  灵芝胶囊给药26周对大鼠血液生化指标的影响(略)
       2.6  脏器重量及脏器系数各剂量组脏器重量及脏器系数与对照组比较无显著性差异。
       2.7  病理组织学观察各剂量组动物解剖后见胸腔、腹腔浆膜光滑，未见出血点及积液，主要脏器位置正常，肉眼观察未见明显病变，开颅后脑膜及脑未见异常。病理组织学检查各剂量组与对照组肝、肺间质组织均可见轻度炎细胞浸润，但相比较并无显著性差别。
       3  讨论
       本实验研究结果表明，实验期间各剂量组动物状态良好，生长正常，未出现中毒症状及死亡；体重、尿液检查、血液检查，各剂量组与对照组相比均无明显差异；中剂量组雌性大鼠肌酐及总蛋白虽高于对照组并且具有显著性差异，但两者同时也高于高剂量组，说明以上改变并无剂量相关性，且病理组织学检查肝、肾等脏器未见相关病变，故认为无明显的毒理学意义；各剂量组动物解剖后胸腔、腹腔浆膜光滑，未见出血点及积液，心、肝、脾、肺、肾等主要脏器位置正常，肉眼观察未见明显病变，开颅后脑膜及脑未见异常，病理组织学检查除肝、肺间质可见轻度炎细胞浸润外，其余脏器未见异常，且与对照组比较均无显著性差别，所以并不具有毒理学意义。
       综上所述，灵芝胶囊在相当于临床人用剂量的100倍（1.87 g·kg-1）大鼠长期灌胃给药，未见明显毒性反应，安全范围广。灵芝胶囊含有多糖、生物碱、核苷、微量元素等多种灵芝的有效成分，防衰老、抗氧化，保健功能强，相信随着人们认识的日趋深入，它会越来越受到人们的青睐。
       【参考文献】
         　　［1］蔺丽，方能虎，吴 旦. 灵芝有效成分的研究概况［J］.中成药，2002，24（10）：793.
       
       ［2］牛君仿，方 正，王红庚,等. 灵芝有效化学成分的研究进展［J］.河北农业大学学报.2002，25（增）:51.
       
       ［3］颜燕，徐建华，吕实波，等. 灵芝抗辐射功能的研究［J］.中国公共卫生，2002，18（10）：1221.
       
       ［4］孙颉，何慧，谢笔钧. 灵芝肽对实验性糖尿病小鼠的治疗作用［J］.食品科学，2002，23（11）：133.
       
       ［5］林志彬. 灵芝抗肿瘤活性和免疫调节作用的研究进展［J］.北京大学学报，2002，34（5）：493.
       
       ［6］许刚. 灵芝提取液清除自由基能力［J］.无锡轻工大学学报，2005，24（1）：1.
       
       ［7］陈伟强，黄际薇，罗利琼，等. 灵芝多糖调节糖尿病大鼠血糖、血脂的实验研究［J］.中国老年学杂志，2005，25（8）：957.