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       【摘要】 
       目的探讨以调理脾胃法组成的中药复方解郁1号对抑郁大鼠血浆促肾上腺皮质激素释放因子、皮质醇含量的影响。方法SD大鼠40只，按随机表随机分为正常组、模型组、阿米替林组、解郁1号12，6 g/（kg·d）剂量组，每组各8只。除正常组外，各组接受21 d长期慢性刺激，在造模同时即开始给药。各组动物末次造模结束后，采用旷场实验进行行为学评分；采用放射免疫法测定促肾上腺皮质激素释放因子、皮质醇含量。结果实验大鼠38只进入结果分析。①各组大鼠血浆皮质醇含量的变化：模型组与正常组比较，血浆皮质醇水平明显升高（P<0.01）。中药高、低剂量组、西药组，与模型组相比，明显降低，具有显著差异性（P<0.01），但三组之间相比较，均没有统计学意义（P﹥0.05）。②各组大鼠血浆促肾上腺皮质激素释放因子含量的变化：模型组大鼠血浆的促肾上腺皮质激素释放因子含量高于正常组（P<0.01）；与模型组比较，中、西药治疗组促肾上腺皮质激素释放因子含量多明显降低（P<0.01）；中、西药治疗组之间促肾上腺皮质激素释放因子含量比较未见显著性变化（P﹥0.05）。结论解郁1号具有抗抑郁作用，其作用机制可能通过调节下丘脑-垂体-肾上腺轴(ＨＰＡ)，来调节血浆内促肾上腺皮质激素释放因子、皮质醇水平，达到抗抑郁目的。
       【关键词】  抑郁症； 解郁1号； 促肾上腺皮质激素释放因子； 皮质醇
       Effect of JieYu No.1 Decoction on the Contents of CORT and CRF in Blood Plasma
       WU Li, ZHANG Liping, CHEN Guihai, ZANG Zhiming
       (Guangxi Traditional Chinese Medical University, Nanning, 530001, China)
       Abstract：Objective To investigate the effect of JieYu No.1 Decoction(JY),which was a complex prescription with the function of adjusting spleen and stomach ,on  the contents of CORT and CRF in blood plasma of depression rats. MethodsIsolated-living condition and chronic mild unpredictable stressure were applied suceessively to set up DEP rat model. Radiative immunotherapy was used to measure the contents of CORT and CRF in blood plasma.ResultsThe results showed that the contents of CORT and CRF in blood plasma of depressed animals were much higher than those of normal animals (P<0.01). JY Decoction could descend the contents of CORT and CRF，and there was no significant difference between control group with normal and positive group(P>0.05).ConclusionJY Decoction can inhibit the occurrence of depression, and its mechanism may be related to descend the contents of CORT and CRF in blood plasma.
       Key words：Depression；  JY Decoction；  CORT；  CRF
        
       现代研究认为，神经内分泌系统功能异常与抑郁症的发病密切相关，而促肾上腺皮质激素释放因子是在神经、内分泌调节过程中起关键作用的化学递质，下丘脑-垂体-肾上腺轴是通过促肾上腺皮质激素释放因子影响中间代谢和血压,平衡体内各器官对应激反应的活动,其他因子则通过促肾上腺皮质激素释放因子来达到其调节作用。应用中医药阻抗抑郁发作对促肾上腺皮质激素释放因子究竟有何影响，目前尚未见相关研究报道。大量临床与实验研究发现，血浆皮质醇浓度增高，人类及动物会出现抑郁状态，可能与下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能亢进有关［1］。本课题通过采用慢性不可预见性应激抑郁模型,研究解郁1号对神经内分泌的影响,旨在探讨解郁1号抗抑郁作用的机理。
       1  器材
       1.1  材料实验于2004-03～04在广西中医学院中心实验室完成。选择雄性清洁级SD大鼠40只，体质量180～200g，由广西医科大学实验动物中心提供（动物生产许可证号：SCXK桂2003-0003）。
       1.2  药物与试剂解郁1号（半夏10 g，竹茹10 g，枳实10 g，茯苓10 g，柴胡10g，石菖蒲10 g，合欢花10 g等），中药购于广西中医学院附属一院中药房，经中药植化室鉴定后，水煎浓缩为1.5 g/ml（相当于生药量），置4 ℃冰箱内备用。阿米替林，北京诺化制药有限公司提供，批号00005，25 mg/片。促肾上腺皮质激素释放因子放免试剂盒（批号031020）由中国人民解放军第二军医大学提供，皮质醇放免试剂盒由天津九鼎医学生物工程有限公司提供。
       1.3  仪器冰冻切片机CRYOTOME AS620（华骏医疗器材有限公司）。
       2  方法
       2.1  动物分组大鼠随机分为正常组、模型组、阿米替林组、解郁1号12，6 g/（kg·d）剂量组，共5组，每组8只，正常组4只/笼群养，其余各组1只/笼饲养。自由饮食,室温（25±3）℃，光/暗周期为12 h /12 h（光照时间6：00～18：00）。各组在造模同时即开始给药，模型组、正常组胃饲生理盐水（6 ml/kg），阿米替林组胃饲阿米替林10 mg/（kg·d）（蒸馏水配置，浓度为1 g/L），解郁1号12，6 g/（kg·d）剂量组分别胃饲解郁1号提取液12，6 g/（kg·d），每天8∶00开始。
       2.2  造模（慢性不可预见性应激抑郁模型）除正常组外，各组接受21 d长期慢性刺激，包括：摇晃5 min（160 Hz），禁食24 h，禁水24 h，冰水（4 ℃）游泳5 min，电击足底（电流强度1.0 mA,10 s/次，间隔1 min刺激1次，共30次），转换昼夜节律24 h，夹尾1 min，热刺激40 ℃，5 min，每天随机给予1种刺激。
       2.3  大鼠旷场行为的测定21 d后，对各组大鼠进行旷场行为测定，比较各组大鼠水平运动次数和垂直运动次数的变化。
       2.4  促肾上腺皮质激素释放因子、皮质醇含量检测各组动物末次造模结束后24 h，尾静脉取血2 ml，加EDTA-Na2、抑肽酶抗凝，采用放射免疫法（按放免试剂盒说明操作）测定血浆促肾上腺皮质激素释放因子、皮质醇含量。
       2.5  统计学分析数据用PEMS 3.0 for Windows统计软件包处理。所有资料均用±s表示，组间差异显著性用q检验判断。
       3  结果
       3.1  实验动物数量分析 纳入实验大鼠40只，实验中2只因造模脱落，38只进入结果分析。
       3.2  各组大鼠血浆皮质醇含量的变化 见表1。模型组与正常组比较，血浆皮质醇水平明显升高（P<0.01）。中药高、低剂量组、西药组，与模型组相比明显降低，具有显著差异性（P<0.01），但3组之间相比较，均没有统计学意义（P﹥0.05）。
       3.3  各组大鼠血浆促肾上腺皮质激素释放因子含量的变化 结果见表1。模型组大鼠血浆的促肾上腺皮质激素释放因子含量高于正常组（P<0.01）；与模型组比较，中、西药治疗组促肾上腺皮质激素释放因子含量多明显降低（P<0.01）；中、西药治疗组之间促肾上腺皮质激素释放因子含量比较未见显著性变化（P﹥0.05）。
       表1  各组大鼠血浆促肾上腺皮质激素释放因子、皮质醇含量比较（略）
       与正常组比较，＊P<0.01；与模型组比较，△P<0.01
       4  讨论
       
       抑郁症是一种常见的情感性精神障碍，是一种以显著而持久的心境低落为主要临床特征的综合征［2］。随着近年来社会竞争的日益加剧，人们承受了越来越多的心理压力，抑郁症的发病率正有逐年升高的趋势。内分泌系统功能异常在抑郁症的发生中起着非常重要的作用,而下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)是一个重要的内分泌轴,HPA轴功能亢进是人们认识较早并研究较多的抑郁症生物学特性,表现为促肾上腺皮质释放因子（CRF）分泌增多,血浆和尿游离皮质醇浓度普遍升高。近来的研究显示, 抑郁患者HPA轴功能与早期的研究结果一致,其血浆皮质醇浓度分泌增加,失去了正常人夜间自发性分泌抑制的节律,整天处于肾上腺皮质功能亢进状态［3］。Rubin等［4］(1996)的研究还发现,与健康对照相比,抑郁患者的肾上腺皮质增生约38%,增生的程度与皮质醇的浓度有关;且随着抑郁的恢复,这种增生似乎也随着皮质醇的正常化而逐步消失。Catalan等［5］（1998)发现,抑郁症患者下丘脑及下丘脑外的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)浓度都升高,与轻度或中度抑郁发作相比,重度抑郁组促肾上腺皮质激素释放因子血浓度更高,且促肾上腺皮质激素释放因子与皮质醇血浓度显著相关,而促肾上腺皮质激素（ACTH）血浓度与正常组无显著差别。其机理可能是海马内有大量的糖皮质激素受体,皮质醇的增高可通过损伤海马,蓝斑等处而使抑郁症患者产生认知功能障碍,情绪低下,失眠等症状。因此HPA轴活性或许可以作为判断抑郁程度和类型的一项参考,有助于治疗方案的选择。
       
       解郁1号方结合临床实践及现代中药研究成果，在温胆汤基础上，加合欢花、石菖蒲等药组成。全方苦辛、寒温平调，从调理脾胃气机入手，使枢轴旋转而诸脏腑气机调畅，则浊邪可祛，抑郁症可望向愈，其用药思路均不离脾胃，有调中行气、驱化痰浊之功。前期研究工作发现，解郁1号能够上调脑源性神经营养因子蛋白在皮质、海马区的表达，逆转模型大鼠血浆生长抑素、去甲肾上腺素、5-羟色胺含量降低，并提高模型大鼠的水平活动次数和垂直活动次数，改善抑郁症状［6～8］。
       
       在前期研究的基础上，并结合本次实验研究结果，我们发现，癫痫的发病机制以及解郁1号的抗抑郁作用不仅仅和神经系统相关，而是涉及了整个神经－内分泌－免疫网络。现代研究发现，神经系统、内分泌系统、免疫系统并不是彼此独立的系统，它们通过共同的信息分子(神经递质、激素、细胞因子）及其各自的受体进行直接、双向的信息交流，组成一个动态平衡的网络，共同维持着机体内环境的稳定。其中任何一个环节出现功能紊乱，均导致整个网络的平衡失调。因此，我们推测以调理中焦脾胃气机为旨立方的解郁1号抗抑郁作用的发挥，可能是通过上调脑源性神经营养因子蛋白在皮质、海马区的表达，通过促肾上腺皮质激素释放因子、皮质醇的调控作用，提高血浆生长抑素、5-羟色胺、去甲肾上腺素水平，协调5-羟色胺与去甲肾上腺素之间的平衡，并保护5-羟色胺与去甲肾上腺素神经元免受应激引起的神经元损害，达到治疗抑郁症的目的。
       
       我们将以此为研究方向，进一步明确上述指标之间的联系，揭示以调理脾胃气机为法治疗抑郁症更深层的作用机理，为调理脾胃论治抑郁症的认识思路提供临床科学依据，为有效抗抑郁药物的开发研究奠定基础，也将对丰富脾胃－神志相关理论的科学内具涵有重要的学术价值。
       【参考文献】
         　　［1］ Checkly Ｓ. The neuroendocrinology of depression and chronicstress［J］.Br Med Bull.1996,52:597.
       
       ［2］ 王永炎.中医内科学［M］.上海：上海科学技术出版社,1997,274.
       
       ［3］ Takebayashi-M,Kagaya-A,Uchitomi-y,et al.Plasma dehydroepiandrosterone sulfate in unipolar major depression［J］.Short communication.J-Neural-Transm.1998;105(4-5):537.
       
       ［4］ Rubin RT,Phillips JJ,Mccracken JT,et al.Adrenal gland volume in major depression relationship to basal and stimulated pituitary-adrenal cortical axis function［J］.Biological Psychiatry.1996,40(2):89.
       
       ［5］ Catalan R,Gallart JM,Castellanos JM,etal.Plasma corticotropin-releasing factor in depressive disorders［J］. Biol Psychiatry.1998,44(1):15.
       
       ［6］ 武 丽，张丽萍，叶庆莲，等.加减温胆汤(解郁1号)对抑郁模型大鼠行为学和血浆SS含量的影响［J］.中国临床康复，2005，9（8）：114.
       
       ［7］ 武 丽，张丽萍，叶庆莲，等.加减温胆汤(解郁1号)的抗抑郁功效［J］.中国临床康复，2006，10（23）：83.
       
       ［8］ 武 丽，张丽萍，叶庆莲，等. 解郁1号影响抑郁大鼠皮质及海马区脑源性神经营养因子蛋白表达的效应［J］.中国临床康复，2006，10（43）：58.