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       【摘要】 
       目的通过实验筛选逐瘀通脉滴丸的最佳制备工艺。方法通过单因素筛选和正交实验，进行逐瘀通脉滴丸制备工艺及制备条件的研究。结果得出不同的基质配比、药物与基质的配比、滴头大小、滴距、滴速是影响滴丸成型的主要因素，筛选出逐瘀通脉滴丸的最佳制备工艺。结论该工艺制得的滴丸成型性好，丸重差异、崩解时限符合《中国药典》规定，适宜工业化生产。
       【关键词】  逐瘀通脉滴丸； 制备工艺； 高黏血症
       Study on Preparation of Zhuyutongmai Drop Pills
       SU Jin，YU Min*
       （Chemical & Pharmacological College of Jiamusi University, Jiamusi 154007, China）
       Abstract：ObjectiveTo establish the optimum preparation process for Zhuyutongmai Drop Pills. MethodsTo investigate the preparation technique and optimal formulation of Zhuyutongmai Drop Pills based on the studies of influential factors, optimal formulation was obtained by the orthogonal design. ResultsThe main factors for drop pills′ moulding technics were the choice of substrate,its proportion of substrate to drug,the dropping and cooling agent temperature and dropping speed. ConclusionThe dropping pills made by this technology has good properties of shaping and small weight deviation. The disintegration time conform to the standard of pharmacopeia. This method is suitable for the preparation of industial production.
       Key words：Zhuyutongmai Drop Pills ;   Preparation technology ;   Hyperviscosity    
       
       “逐瘀通脉滴丸”是由汉代张仲景的中华医学古籍《伤寒论》中“抵挡汤（丸）”变化而成。组方中水蛭为君药，善逐瘀破积通经；虻虫为臣药，是一味峻猛的破血药；二者合用，新旧之瘀血一并攻而破之，对周身上下之瘀血尤为适宜。桃仁为佐药，大黄为使药，二者相伍，刚柔相济，共同化瘀泄浊。现代药理研究表明，水蛭对血液系统具有显著的抗凝、纤溶、抑制血小板聚集、降低比黏度、降血脂、抗血栓作用，可改善心脑血管系统的功能状态，近年的研究将水蛭单方或复方治疗心脑血管系统疾病取得了较好效果［1~3］。本文在该组方临床应用已取得显著效果的基础上，系统研究了将其制成滴丸剂的可行性，筛选出最佳制备工艺，以期克服传统复方制剂体大量多、粗粉制药难以吸收、缺乏速效性等缺点，使疗效更为确切充分。
       1    仪器与试药
       1.1    仪器KQ-200KDB型高功率数控超声波清洗器，昆山市超声仪器有限公司产品；W201CS型电热恒温水浴锅，天津市泰斯特仪器有限公司产品；FA2004N型电子分析天平，上海恒平科学仪器有限公司产品；RE-3000A型旋转蒸发仪，上海亚荣生化仪器厂产品；GEX－9140 MBE电热恒温鼓风干燥箱，上海博讯实业有限公司医疗设备厂产品；DZF-150型数显小型恒温真空干燥箱，郑州长城科工贸有限公司产品；DW-1型滴丸机，江苏泰州市制药机械二厂产品；78X－2型四用测定仪，上海黄海药检仪器厂产品。
       1.2    试剂与试药原料药材水蛭、虻虫、大黄、桃仁由哈药集团三精千鹤制药有限公司提供。乙醇，分析纯，天津瑞金特化学试剂公司产品；液体石蜡，分析纯，哈尔滨市新达化工厂；聚乙二醇4000（PEG4000）, 聚乙二醇6000（PEG6000），中国医药集团上海化学试剂公司产品。
       2    方法与结果
       2.1    有效成分的提取由于药材的有效成分中既有水溶性成分又有醇溶性成分，为达到有效成分的最大提取量，实验采取2次提取法。第1次提取：取水蛭、虻虫、大黄、桃仁4味中药粉碎后过筛，按处方比例混合，加入5倍量水，浸泡24 h，在40 ℃下超声提取20 min，过滤，得到滤液；第2次提取：滤渣用70%乙醇于40 ℃超声处理20 min，取滤液用旋转蒸发仪回收乙醇，得到醇提取物的水溶液。然后将第1次提取的滤液和第2次提取的滤液合并，在50 ℃下浓缩。在50 ℃恒温真空干燥箱中干燥，制成药粉。
       2.2    基质和冷凝液的选择以滴丸的平均丸重、变异系数和圆整度等作为评价指标，探讨基质的选择、药物与基质的配比及冷凝液的选择［4，5］。
       2.2.1    基质选择逐瘀通脉滴丸的有效成分中既有水溶性成分又有醇溶性成分，选择滴丸剂型，目的是应用固体分散技术将药物分散在水溶性的高分子载体中，有利于提高药物的起效速度和生物利用度。经过预试验得知，本实验选用的水溶性基质聚乙二醇（PEG）熔点低、具有良好分散力和较大内聚力，能够得到较好的滴丸质量，且有利于有效成分的溶出。实验表明单独以PEG4000作为基质时，滴丸的硬度和流动性较差，为得到较好的滴丸质量，应适当加入一定量的PEG6000。PEG4000与PEG6000基质比例的筛选结果见表1。
       表1  基质比例对滴丸成型的影响（略）
       当PEG4000与PEG6000的比例为1∶1时，溶液的稠度适中，滴丸圆整度好且表面光滑无拖尾粘连现象，成型较好。
       2.2.2    药物与基质配比的选择定量称取干燥药粉，分别加入不同量的混合基质（PEG4000∶PEG6000=1∶1），熔融，观察药物与基质混合的难易程度及滴制成型情况，确立药物与基质的配比。结果见表2。
       表2  药物与基质配比对滴丸成型的影响（略）
       实验结果表明，药物与基质（PEG4000∶PEG6000=1∶1）的比例为1∶2时，药物与基质融合性较好，稠度适宜，并易于滴制，滴丸成形较好。
       2.2.3    冷凝液的选择液体石蜡无臭、无味，价格低廉，较适合生产需要。通过预试，以液体石蜡作为冷凝液能满足滴丸滴制的要求。
       2.3    滴丸成型工艺研究以滴丸的平均丸重、变异系数和圆整度等作为评价指标，以筛选出的基质、药物与基质配比进行实验，研究滴制温度、滴速、滴距对滴丸成型性的影响。其中圆整度以5级表示（5级：圆整度好，表面光滑，无凹陷和拖尾；4级：圆整度较好；3级：圆整度较差；2级：圆整度差，有拖尾，子母丸；1级：丸间有黏连。）
       2.3.1    滴制温度对滴丸成型的影响将基质分别置于不同温度的水浴上加热至澄明，然后加入干燥药粉至熔融，倒入储料罐中滴制，分别取每种温度条件下的滴丸20丸，精密称量，计算它们的平均丸重，评价其外观圆整度。结果见表3。
       表3  滴制温度对滴丸成型的影响（略）
       实验结果表明，料液温度愈低，药液黏滞度较高，滴速愈慢，形成的滴丸愈易拖尾；料液温度愈高，药液粘滞度愈低，液滴变小，滴丸重量变轻。料液温度在85℃时，丸重差异限度、平均重量均符合要求。
       2.3.2    滴头壁厚度对滴丸成型的影响分别考察滴口内径3.0 mm，壁厚为0.5，1.0，2.0 mm时滴丸的成型情况。结果见表4。
       表4  滴头壁厚度对成型的影响（略）
       结果表明，如果滴口壁较厚，有的液滴需要充盈整个滴口外壁后再下滴，而有的液滴则直接沿滴口内径下滴，故滴丸大小不均，丸重差异较大；反之，滴口壁厚度愈薄，丸重差异愈小，且圆整度愈好。另外，滴口内壁不光滑，液滴下落的时候附带小液滴，冷凝后则形成子母丸。所以滴头壁不仅要薄，而且要光滑。
       2.3.3    滴距对滴丸成型的影响滴头与冷凝液液面之间的距离对滴丸成型也有较大的影响。结果见表5。
       
       可见，液滴距液面愈高，即势能愈大，愈易被跌散而产生细丸，或者被冷凝液液面撞击成为扁平状；反之，则液滴收缩不完全即进入冷凝液，导致滴丸成型较差。
       2.3.4    滴速对滴丸成型的影响实验筛选了在85 ℃时的4种滴速所制的滴丸，观察滴速对滴丸成型的影响。结果见表6。
       表5  滴距对成型的影响（略）
       表6  滴速对成型的影响（略）
       可见，如果滴丸下降速度愈快，获得的初始动能愈大，撞击液体石蜡表面的力量愈大，滴丸容易成扁平状，且滴速愈快，液滴愈小，丸重愈轻，大量的滴丸来不及冷却就聚结到冷凝液底部，滴丸则容易粘连；反之，滴丸下降速度过慢，则液滴在滴口处停留时间较长再下落，则滴丸偏重，丸重差异也较大，而且容易出现拖尾现象。
       2.3.5    滴制条件的筛选在对基质比例、药物与基质配比、冷凝液类型、冷凝液高度、滴距、滴速等预实验的基础上，选出对滴丸成型影响较明显的4个因素，采用 L9 (34 )正交表进行实验，以滴丸的丸重差异变异系数、崩解时限及外观质量作为评价指标，按系数 0.3，0.3，0.4加权评分法综合评分。其中外观质量采用十分制进行评分，主要考察圆整度、光洁度、硬度、拖尾及黏连等性状。结果见表7～9。
       表7  因素水平（略）
       表8  滴制工艺评价（略）
       表9  滴制工艺正交实验方差分析（略）
       由表8的评价结果和表9的方差分析结果表明，影响滴制成型的主次因素为A ＞C ＞B ＞D，其中A，C的影响有显著意义。最佳滴制工艺为A3B2C2D2 ，即滴制温度90 ℃，滴头壁厚度1.0 mm，滴距3 cm，滴速40滴/ min。
       2.4  验证实验取聚乙二醇4 000和聚乙二醇6 000（比例为1∶1），水浴熔融后加入干燥药粉（药物与基质的配比为1∶2），搅匀，熔融，迅速移至预热至恒温（90 ℃）的滴丸机储料灌中，调整滴距和滴速，滴制。
       
       滴制3批滴丸样品，按《中国药典》（2005年版）制剂通则检查，均符合要求。结果见表10。
       表10  产品工艺验证（略）
       3  讨论
       
       影响滴丸成型的因素主要有药物性质、基质类型、冷却剂、温度、滴距、滴速、滴口内外径等。本实验从影响滴丸的圆整度和丸重差异考察了各因素的影响，筛选出逐瘀通脉滴丸的最佳制备条件。
       
       实验中发现，药物与基质混合时, 应将药物研细。本组方的原料药物为复方中药提取物，且药物活性成分为蛋白质，在与基质混合时，应控制原料药物含水量，适当的水分可保证混合的顺利进行，从而保证成品的色泽均匀、光滑。
       
       PEG作为滴丸基质，可采用PEG4000和PEG6000,选择的依据是药物与基质混合的难易程度及滴制情况，因本实验原料药物粘度较大，故选择二者的配比为1∶1作为基质。
       【参考文献】
         　　［1］ 罗承锋.水蛭的药理作用与临床应用［J］.血栓与止血学，2006，12（6）：267.
       
       ［2］ SALZER M. Anticosgulants and inhibitors of platelet aggregation derived from leeches［J］.FEBS Lett，2001，492：187.
       
       ［3］ 莫可元，张桂英，莫志江.水蛭的药理研究进展［J］.中成药，2003，25（5）：408.
       
       ［4］ 李亚琴.柴胡滴丸的成型工艺与优化［J］.中成药，2005，27（11）：1254.
       
       ［5］ 朱如彩，谢昭明，李顺祥.舒心滴丸成型工艺研究［J］.中成药，2002，24（4）：249.