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       【摘要】 
       目的评价良附丸中药配方颗粒与饮片汤剂治疗胃脘痛的有效性和安全性。 方法采用多中心、随机、双盲、平行对照，将入选病人随机分为3组，分别予以良附丸中药配方颗粒、良附丸饮片汤剂 、安慰剂治疗7 d，观察治疗前后临床症状、生命体征及三大常规、肝肾功能。结果治疗组52例，对照组51例，安慰剂组50例。治疗7 d后，治疗组有效率为92.31%，愈显率为50%;对照组有效率为90.20%，愈显率为52.94%。两者与安慰剂组进行优效性比较，均优于安慰剂；治疗组与对照组进行非劣性比较，两者疗效相当；治疗结束后，治疗组与对照组的生命体征及三大常规、肝肾功能尽管有所变化，但均在正常值范围。 结论良附丸免煎配方颗粒对胃脘痛具有治疗作用，与传统中药饮片汤剂疗效相当，并且安全无不良反应。
       【关键词】  胃脘痛 良附丸 中药配方颗粒 传统中药饮片汤剂
       良附丸最早记载于宋代《百一选方》和《医说》中，由高良姜、香附共同组方，其功用行气疏肝，祛寒止痛，常用于治疗胃脘痛。临床应用至今有近千年历史，未发现明显毒副作用。传统中药饮片汤剂应用过程十分繁琐，质量可控性差，中药配方颗粒虽十分便利，但其疗效是否与传统中药饮片汤剂存在差异，我们因此进行了良附丸中药配方颗粒与饮片汤剂的临床疗效比较研究，观察良附丸中药配方颗粒与饮片汤剂的优效性或非劣效性及安全性。
       1  对象与方法
       1.1  研究设计   参照2002年中药新药治疗痞满证（慢性胃炎、功能性消化不良）的临床研究指导原则［1］，采用多中心、随机、双盲、对照设计的方法研究良附丸中药配方颗粒与饮片汤剂治疗胃脘痛的有效性和安全性。按照研究方案筛选、选择符合要求的自愿者153例进行随机对照实验，进行7 d的临床观察。所有受试者分别在用药前及用药后进行有关指标的评价。
       1.2  病例选择   选择诊断为慢性胃炎、功能性消化不良的患者作为观察对象。
       1.2.1  诊断标准、辨证标准及其依据
       1.2.1.1  西医诊断标准
       
       慢性胃炎诊断标准：根据2000-05中华医学会消化病学分会“全国慢性胃炎研讨会”有关标准［2］，通过胃镜与病理组织学结果结合临床表现诊断筛选慢性胃炎患者。
       
       功能性消化不良诊断标准［3］：参考功能性胃肠疾病的诊断标准—RomeⅡ标准（Gut 1999,45:SupplⅡ）。持续性或反复出现消化不良症状，如慢性上腹痛或不适、腹胀、易饱、嗳气、泛酸、恶心等，病程超过4周；不存在有可能解释这些的器质病症，如内镜检查未发现溃疡、糜烂、肿瘤等器质性病变，实验室、B超、X线等检查排除肝胆胰及肠道器质性病变等；消化不良症状在排便后没有缓解，或消化不良的发作与大便次数或性状的改变无关，即排除肠易激综合征。
       1.2.1.2  中医证候诊断标准参照GB《中医临床诊疗术语证候部分》1997²03²04发布及高等医药院校教材《中医内科学》。胃痛较剧，喜按喜暖，每遇冷或劳累易发作或加重，食后腹胀。倦怠乏力，神疲懒言，畏寒肢冷，大便溏薄。舌质淡，苔薄白，脉沉细或迟。
       
       在证候诊断时，具有胃痛较剧、喜按喜暖、遇寒加剧、得温则减主症，其他症状具有2项及舌脉支持者，即可诊断。
       1.2.2  病例入选标准符合慢性胃炎、功能性消化不良诊断标准及中医证候诊断标准，并具备以下条件者，列为受试对象。①年龄在18～70岁之间(男女不限)；②纳入试验前1个月内检查证实诊断；③受试者知情同意，并自愿签署知情同意书。
       1.2.3  病例排除标准①经检查证实合并消化性溃疡、胃黏膜有重度异型增生或病理诊断疑有恶变者。②合并重度高血压病，重度心肺功能不全，重度心律失常，肝、肾、造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。③妊娠或哺乳期妇女。④过敏体质及对多种药物过敏者。
       1.2.4  受试者退出的条件①纳入病例出现并发症、合并症不宜继续接受试验。②盲法试验中破盲的病例。③受试者依从性差。④纳入病例发生不良事件或严重不良事件不宜继续接受试验。⑤受试者自行退出试验。
       1.2.5  剔除、脱落及中止试验标准
       
       病例剔除及脱落标准：纳入后发现不符合纳入标准，或未按试验方案规定用药的病例，需予剔除；纳入病例发现同时服用其他药物，而影响疗效或安全性判断，需予剔除。
       
       中止试验标准：临床试验中出现严重不良反应者应中止试验；在试验中发现临床试验方案有重大失误，难以评价药物效应应中止试验。
       1.3  实验方法  采用多中心随机、双盲、平行对照方法进行试验。
       1.3.1  病例来源为各中心的门诊和住院病例，门诊病例严格控制可变因素，保证严格按试验计划用药和观察。
       1.3.2  随机方法入选病例进行随机对照试验，借助SAS统计分析系统PROCPLAN过程给定种子数产生随机化方案，确定每一中心病人的用药分配。为方便实施，对药品进行统一编制顺序码，第1～180号。各中心根据任务分配接受不同编码的药品。每一中心病人按就诊入选的顺序使用由小至大的编码药品。
       1.3.3  给药方案
       
       治疗组：良附丸中药配方颗粒剂（每次冲服1个小包装，2次/d）＋良附丸饮片汤剂安慰剂（1袋/次，2次/d）。
       
       对照组：良附丸饮片汤剂（1袋/次，2次/d）＋良附丸配方颗粒剂安慰剂（每次冲服1个小包装，2次/d）。
       
       安慰剂对照组：良附丸配方颗粒剂安慰剂（每次冲服1个小包装，2次/d）+良附丸饮片汤剂安慰剂（1袋/次，2次/d）。
       
       3组患者均服药7 d，观察8 d。
       
       由江阴天江药业公司提供良附丸中药配方颗粒，每天量1个小包装，每个小包装内每味配方颗粒分袋包装；并将良附丸中药汤剂饮片分袋包装；同时提供良附丸颗粒剂安慰剂及饮片汤剂安慰剂色、形、味、包装规格相同。颗粒剂安慰剂，每天量1个小包装，每个小包装中每味分袋包装。
       
       病人按先后顺序，到煎药房领取相应序号药物。登记发放病人，专人负责。
       1.4  观察项目
       1.4.1  安全性指标观察服药后受试者新出现的症状和体征(如皮疹、发热、腹泻、恶心、食欲不振等)。血液、尿液常规、便常规检查及肝、肾功能(ALT、BUN、Cr)均于治疗前后各检查1次。
       1.4.2  疗效指标胃脘部不适：胃脘部不适发作的诱发因素，发作的次数、程度、持续时间及相关症状。应治疗前后及治疗第4天各记录1次。相关体征：如腹部压痛、舌质、舌苔、脉象等，应治疗前后及治疗第4天各记录1次。
       1.5  观察与记录要求①在临床研究开始前，组织参加临床研究的临床医师统一培训，认真学习临床研究方案，落实各项技术指标。②临床实验过程中参加临床研究的医生相对固定。③病人应按观察方案的要求复诊，如病人未能按时复诊，医生应及时通知其复诊或进行随访。④临床实验过程中将由监查员定期到研究医院现场对资料收集、资料整理、数据处理的过程进行检查、监督，以保证研究方案的所有内容都得到严格遵守，并对原始资料进行检查以确保与临床病例观察表上的内容一致。设计方案中应包括有具体的质量控制措施，如多中心临床试验，参加人员应统一培训；当主要指标可能受主观影响时，需进行一致性检验；当各中心实验室的检验结果有较大差异或与正常参考值范围不同时，应采取一些有效措施进行校正，如统一由中心实验室检验，或进行检验方法和步骤的统一培训、一致性测定等。⑤临床研究中，为保证受试者的依从性，应使受试者充分理解研究的意义及按时服药的重要性。住院病人，每次服药由护士送药到口；门诊病人要严格按规定服药。受试者要将服药情况记录于记录表上。对未完全按照要求服药的原因要详细记录。
       1.6  资料总结  试验结束后，所有原始资料和数据交由统计学专家进行统计学分析处理，完成统计分析报告。
       1.6.1  中医证候疗效判定标准中医证候疗效指数=治疗后总积分/治疗前总积分×100%。临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥95%为临床痊愈；临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%为显效；临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%为有效；临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少<30%为无效。
       1.6.2  主要症状疗效判定标准疗程结束后，症状消失为临床控制；疗程结束后，症状分级减少2级为显效；疗程结束后，症状分级减少1级为有效；疗程结束后，症状分级达不到上述标准者为无效。
       1.6.3  统计分析数据管理采用EpiData3.0采用双份独立输入，核对无误后进行统计分析。统计分析采用SAS9.13软件编程分析。统计分析：由生物统计学家和研究者按研究方案制订统计分析计划，进行统计分析。①可比性分析：对3组资料的人口学特征、一般情况以及基线情况（疗前）)进行可比性分析。其中，定量资料用F检验，等级资料用Kruskal-Wallis检验，定性资料用精确概率法。②有效性评价：疗效指数的等级比较：3组间比较采用Kruskal-Wallis秩和检验，多重比较用Bonferroni法校正P值。有效率、愈显率比较：3组间比较用χ2检验，多重比较用Bonferroni法校正P值；试验组和阳性药物对照组有效率、愈显率的比较进行非劣效性检验，用单侧可信区间法，非劣效界值定为-0.1，即率差的单侧95%可信区间下限>-0.1时，认为非劣效；试验组和安慰剂、阳性药物对照组和安慰剂有效率、愈显率的比较进行优效性检验，用单侧可信区间法，优效界值定为0.1，即率差的单侧95%可信区间下限>0.1时，认为优效。③安全性评价：对3组的心率、血压等进行描述和比较。组内比较采用配对t检验，改变值的组间比较采用方差分析。
       2  结果
       2.1  观察病例的一般情况
       2.1.1  病例入选与临床试验完成情况按照试验方案，入组病例153例，无脱落病例；有6病例剔除，剔除率为3.92%。
       2.1.2  剔除病例情况153例中有6例剔除，治疗后复查超出时间窗，未列入疗效统计。
       2.1.3  治疗前3组病例的比较3组病例在人口学特征、生命体征、用药前临床症状轻重分级等方面比较，均无统计学差异，P>0.05，表明3组具有可比性(见表1～3)。
       表1  3组病人一般资料的比较（略）
       3组比较用方差分析，统计量为F
       表2  3组病人治疗前生命体征的比较（略）
       三组比较用方差分析，统计量为F；1 mmHg≈0.133kPa
       表3  3组病人用药前临床症状轻重分级的比较（略）
       3组比较用Kruskal-Wallis秩和检验，统计量为H
       2.2  临床疗效分析
       2.2.1  受试者用药第4天及第8天疾病疗效指数等级比较(表4，5)。
       表4  受试者用药后第4天疗效指数等级比较（略）
       有效率的比较用考虑中心效应的CMH方法，统计量为X2CMH＝2.935 9，P＝0.230 4；愈显率的比较用考虑中心效应的CMH方法，统计量为X2CMH＝3.178 8，P＝0.204 0
       表5  受试者用药后第8天疗效指数等级比较（略）
       有效率的比较用考虑中心效应的CMH方法，统计量为X2CMH＝0.144 0，P＝0.930 5；愈显率的比较用考虑中心效应的CMH方法，统计量为X2CMH＝0.236 6，P＝0.888 4
       2.2.2  与安慰剂疗效优效性比较用药后第4天的疗效优效性比较，见表6～7。
       表6  颗粒和安慰剂治疗第4天疗效优效性比较（略）
       愈显率、有效率的比较均采用优效性检验，优效界值定为0.1；*表示优效
       表7  汤剂和安慰剂治疗第4天疗效优效性比较（略）
       愈显率、有效率的比较均采用优效性检验，优效界值定为0.1；*表示优效
       
       用药后第8天的疗效优效性比较：见表8～9。
       表8  颗粒和安慰剂治疗第8天疗效优效性比较（略）
       愈显率、有效率的比较均采用优效性检验，优效界值定为0.1；*表示优效
       表9  汤剂和安慰剂治疗第8天疗效优效性比较（略）
       愈显率、有效率的比较均采用优效性检验，优效界值定为0.1；*表示优效
       2.2.3  治疗组与对照组疗效非劣效性比较用药后第4天的疗效非劣效性比较：见表10。
       表10  颗粒和汤剂治疗第4天疗效非劣效性比较（略）
       愈显率和有效率的比较均采用非劣效性检验，非劣效界值为-0.1；*表示非劣效
       
       用药后第8天的疗效非劣效性比较：见表11。
       表11  颗粒和汤剂治疗第8天疗效非劣效性比较（略）
       愈显率和有效率的比较均采用非劣效性检验，非劣效界值为-0.1；*表示非劣效
       2.3  安全性指标变化
       2.3.1  3组病例用药前后生命体征改变量的比较治疗后随访2次，3组病例生命体征有变化，但改变的差值比较，P>0.05，差异无统计学意义。
       2.3.2  3组病例用药前后血常规、尿常规、粪常规与肝、肾功能变化血常规、尿常规、粪常规与肝、肾功能与治疗前后均有一定变化，但均在正常值范围内变化，无临床意义。
       2.3.3  不良反应试验过程中3组病例均无不良反应事件发生。
       3  讨论
       
       良附丸为一古代验方、成方，是古人多少年经验的凝聚，具有疗效确切、药味少的优点。有临床报道，以此方为基础组成中药汤剂治疗慢性胃炎、溃疡病、胃神经官能症、肋间神经痛、痛经等取得一定的疗效［4，5］。但由于传统中药饮片汤剂在煎煮时费时费力，服用量大，难以掌握和建立统一的规范标准，直接影响药物的疗效；同时原始中药饮片的药效受到药材的品种、产地、采集季节、煎煮容器、炮制方法、仓储条件、运输周期等诸多因素的影响，存在着许多的不确定性［6］。中药免煎颗粒又称中药颗粒饮片，它是根据中药制剂理论，选用适当的溶媒，在专业技术人员指导下，提取有效成分而制成的饮片颗粒，具有“三小”(即用量小、毒性小、副作用小)、“三效”(即高效、速效、长效)、“五方便”(服用方便、携带方便、贮藏方便、生产方便、运输方便)的优点，还具有中药汤剂随证加减，即冲即服，加水多少自行掌握等优点，为中药剂型改革和中药应用现代化提供了一个良好的机遇。我们为了观察良附丸免煎配方颗粒与传统饮片是否存在的差异，采用多中心、随机、双盲、对照设计的方法研究良附丸中药配方颗粒与饮片汤剂治疗胃脘痛的有效性和安全性。通过临床观察证实，良附丸中药配方颗粒与传统中药饮片汤剂在治疗胃脘痛的疗效等级上并无差异，说明复方煎煮过程中药物之间复杂的化学反应可提高疗效等说法只能存疑。两者之间进行非劣性比较，中药配方颗粒与传统中药饮片汤剂疗效相当；但两者与安慰剂进行优效性比较，在用药第4天中药配方颗粒与传统中药饮片汤剂疗效均优于安慰剂。在观察过程中，3组患者均无不良反应出现，且3组患者在用药前后生命体征、血液化验等尽管有所变化，但都在正常范围，说明免煎配方颗粒安全。因此，良附丸中药配方颗粒对胃脘痛具有治疗作用，与传统中药饮片汤剂疗效相当，并且没有不良反应，临床上可放心使用。
       
       采用多中心、随机、双盲、阳性药物平行对照的方法，经5个中心153例受试者临床试验结果表明，良附丸中药配方颗粒与传统中药饮片汤剂在治疗胃脘痛的疗效等级上并无差异，进行非劣性比较，两者疗效相当；与安慰剂进行优效性比较，在用药第4天两者疗效均优于安慰剂；并且在观察过程中，均无不良反应出现，3组患者在用药前后生命体征、血液化验等尽管有所变化，但都在正常范围。因此，说明良附丸免煎配方颗粒对胃脘痛具有治疗作用，并且安全无不良反应。
       【参考文献】
         　　［1］ 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则［M］.北京：中国医药科技出版社，2002：88.
       
       ［2］ 中华医学会消化病学分会. 全国慢性胃炎研讨会共识意见［J］. 中华消化杂志，2000，20（3）：199.
       
       ［3］ Drossman D A. The functional gastrointestinal disorders and the Rome Ⅱ process［J］.Gut,1999,45(suppl Ⅱ):1.
       
       ［4］ 夏军权，贾晓斌，奚肇宏，等 .胃痛立应软胶囊治疗寒凝气滞型胃脘痛的研究［J］.辽宁中医学院学报， 2006，8（1）：11.
       
       ［5］ 朱大明. 四合汤治疗难愈性胃脘痛60例［J］. 四川中医，2002，20（4）：42.
       
       ［6］ 王润芳.中药饮片质量影响汤剂疗效的思考［J］.中国执业药师，2007，43（7）：14.
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