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       【摘要】 
       目的测定芦丁在水、0.1 mol·L-1 HCl和不同pH值磷酸盐缓冲液中的平衡溶解度。方法采用紫外分光光度法测定芦丁在水、0.1 mol·L-1 HCl和磷酸盐缓冲液中的浓度。结果37℃下，芦丁在水中的平衡溶解度为194.57 mg·L-1；在0.1 mol·L-1 HCl中的平衡溶解度为173.08 mg·L-1；在磷酸盐缓冲溶液中随缓冲液pH值增加（2.5→7.8），其溶解度由55.48mg·L-1递增到521.08 mg·L-1。结论芦丁极微溶于水；芦丁的溶解度受介质的pH值影响大。
       【关键词】  芦丁 平衡溶解度 紫外分光光度法
       芦丁是黄酮类化合物的一个典型代表，广泛存在于自然界，几乎所有的芸香科和石楠科植物中均含有芦丁。芦丁在心脑血管疾病的治疗上起到举足轻重的作用，主要用于治疗毛细血管的脆性和渗透性出血，可降低人体血脂和胆固醇，是治疗高血压病、心血管疾病、糖尿病等多种慢性疾病的良药［1］。目前，临床应用的芦丁口服普通制剂主要为片剂，存在给药频繁的问题。开发芦丁缓控释制剂，可降低给药频率，提高患者用药的顺应性，特别适用于长期用药的慢性疾病患者。本实验选择水、0.1 mol·L-1 HCl及pH 2.5～7.8的磷酸盐缓冲液为溶剂，模拟胃肠液的酸碱环境，对芦丁在上述不同介质中的平衡溶解度进行测定，为研制芦丁缓控释新剂型以及其新剂型的体内外评价打下基础。
       1  仪器与试药
        UV-VIS 1100型紫外可见分光光度计（上海天美科学仪器有限公司）；pHS-3C型酸度计（上海雷磁仪器厂）；SHZ-B型数显恒温水浴振荡器（苏州大隆仪器仪表有限公司 ）。
        芦丁 (批号002807，四川彭县植化厂)；芦丁对照品（91.7％，供UV法含量测定用，中国药品生物制品检定所）；磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、盐酸、氢氧化钠均为分析纯。
       2  方法与结果
        2.1  测定波长的选择  精密称取经干燥器干燥至恒重的芦丁对照品适量数份，置容量瓶中，分别加入纯水、0.1mol·L-1  HCl、pH 2.5磷酸盐缓冲液、pH 4.5磷酸盐缓冲液、pH 5.8磷酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液、pH 7.0磷酸盐缓冲液、pH 7.2磷酸盐缓冲液、pH 7.4磷酸盐缓冲液、pH 7.6磷酸盐缓冲液、pH 7.8磷酸盐缓冲液适量，超声使溶解并定容，制成浓度为12 mg·L-1的芦丁对照品溶液，以相应溶剂为空白，在200～500 nm进行波谱扫描，结果芦丁紫外吸收光谱由两个主要吸收带组成，带Ⅰ在350～370 nm之间，带Ⅱ在250～275 nm之间，带Ⅱ吸收峰的强度大于带Ⅰ（见图1），本实验选用带Ⅱ吸收峰对应的吸收波长为测定波长。
        2.2  标准曲线的制备  精密称取经干燥器干燥至恒重的芦丁对照品约15 mg，置100 ml量瓶中，加乙醇适量，振摇使溶解，加乙醇稀释至刻度，摇匀，得质量浓度为153.8 mg·L-1的贮备液。精密量取贮备液适量，置于10 ml量瓶中，加纯水至刻度，摇匀，得到3.076，6.152，12.304，18.456，24.608 mg·L-1标准系列溶液，在UV分光光度计266 nm处，测定吸收度，并将吸收度数据和标准品浓度进行回归处理，制备芦丁在水为溶剂中的标准曲线。同法分别以0.1 mol·L-1  HCl、pH 2.5磷酸盐缓冲液、pH 4.5磷酸盐缓冲液、pH 5.8磷酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液、pH 7.0磷酸盐缓冲液、pH 7.2磷酸盐缓冲液、pH 7.4磷酸盐缓冲液、pH 7.6磷酸盐缓冲液、pH 7.8磷酸盐缓冲液为溶剂，制备相应标准系列溶液，在各自最大吸收波长处测定吸收度，并将吸收度数据和标准品浓度进行回归处理，制备芦丁在不同溶剂中的标准曲线。结果见表1。结果表明，芦丁在3.076～24.608 mg·L-1内浓度和吸收度呈良好的线性相关性。表1  芦丁对照品标准曲线方程
        2.3  芦丁在不同介质中的稳定性研究  取芦丁原料数份，每份约7.5 mg，置于250 ml具塞锥形瓶中，分别加入纯水、0.1 mol·L-1 HCl、pH 2.5磷酸盐缓冲液、pH 4.5磷酸盐缓冲液、pH 5.8磷酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液、pH 7.0磷酸盐缓冲液、pH 7.2磷酸盐缓冲液、pH 7.4磷酸盐缓冲液、pH 7.6磷酸盐缓冲液、pH 7.8磷酸盐缓冲液各250 ml，密塞，超声处理使各样品完全溶解于各种溶剂中，放置于37℃水浴中，于第1，2，4，8，12，24小时取样，在各自样品溶液最大吸收波长处测定吸收度，考察稳定性，结果见表2。结果芦丁在上述11种介质中24 h内测定吸收度，RSD值小于3％，表明其在以上介质中24 h内稳定。
        2.4  芦丁在不同介质中达溶解平衡时间的测定  取芦丁原料数份，置于250 ml具塞锥形瓶中，分别加入纯水、0.1 mol·L-1 HCl、pH 2.5磷酸盐缓冲液、pH 4.5磷酸盐缓冲液、pH 5.8磷酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液、pH 7.0磷酸盐缓冲液、pH 7.2磷酸盐缓冲液、pH 7.4磷酸盐缓冲液、pH 7.6磷酸盐缓冲液、pH 7.8磷酸盐缓冲液各250 ml，密塞，配制成饱和溶液，置于37℃恒温水浴中振荡，每隔1 h在相应的检测波长下测定吸收度，绘制其吸收度-时间曲线，以确定其达溶解平衡的时间点。实验表明芦丁在纯水、0.1 mol·L-1 HCl中的分别在第10，17小时溶解达平衡，结果见图2。表2  芦丁在不同介质溶液中稳定性实验结果
        2.5  芦丁在不同介质中平衡溶解度的测定  取芦丁原料数份，分别置于50 ml具塞锥形瓶中，分别加入各种释放介质各25 ml，配成芦丁的饱和溶液，置于37℃恒温水浴中振荡，于设定的取样点吸取上清液，经0.8 μm微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液作适当稀释后，以相应介质为空白对照，在相应的检测波长下测定吸收度，将吸收度值代入相应的标准曲线，计算药物在各种介质中的溶解度。测定结果见表3。表3  芦丁在37℃不同介质溶液中的平衡溶解度
       3  讨论
        本实验测定芦丁在37℃纯水中的溶解度为194.57 mg·L-1，根据《中国药典》对药物溶解度的表述［2］，其极微溶于水，表明在人体温度下，芦丁在水中的溶解性能很差，属于难溶性药物。而缓/控释制剂候选的药物溶解度应不低于0.1 mg·ml-1 ［3］。实验结果表明芦丁溶解度在此下限之上，可开发成一定类型的缓、控释制剂。
        目前未见有相关研究报道芦丁在人体温度37℃和胃肠酸碱环境水性介质条件下的溶解度。口服药物给药系统的扩散和溶出主要取决于药物在pH发生变化的胃肠酸碱水性介质中的溶解度，本实验通过测定芦丁在37℃和胃肠酸碱环境条件下的溶解度，为芦丁缓、控释给药系统的研究打下基础。
        通过本实验对芦丁溶解度的测定，表明芦丁的溶解度受介质的pH影响大。在pH 2.5～7.8的磷酸盐缓冲溶液中，芦丁的溶解度随介质pH值增加而不断增大，尤其在pH 7.8时溶解度迅速增加，此与芦丁分子中酸性羟基碱化成盐有关。在0.1 mol·L-1 HCl（pH＝1）中，芦丁的溶解度远大于其在pH 2.5水性介质中的溶解度，此与芦丁分子中的碱性氧原子与强酸结合生成盐有关。
       【参考文献】
         ［1］ 韩英华，秦元璋. 芦丁研究现状［J］. 山东中医杂志,2003, 22(10): 635.
       
       ［2］ 国家药典委员会. 中国药典，Ⅰ部［S］. 北京：化学工业出版社，2005.
       
       ［3］ 唐 星. 口服缓控释制剂［M］. 北京：人民卫生出版社，2007: 15.