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       【关键词】  川芎嗪注射液；,,缺血性中风；,,急性期；,,随机对照实验；,,系统评价
       摘要：目的系统评价川芎嗪注射液治疗缺血性中风急性期的临床疗效及安全性。方法搜集川芎嗪注射液治疗缺血性中风急性期随机对照实验文献，筛选合格研究，应用Jadad评分法进行质量评价，运用异质性检验、Meta分析、敏感性分析等方法统计相关数据。结果有4项符合纳入标准，Jadad评分显示所有研究得分均低于3分，属低质量文献。Meta分析结果显示，与空白对照组比较，总有效率RR合并=1.45，其99%可信区间为（1.24，1.70）；神经功能缺损评分比较的WMD合并=4.98，99%CI为（8.21，1.74）。敏感性分析显示Meta分析结果稳定、可靠。 结论 系统评价结果显示川芎嗪注射液治疗缺血性中风急性期有效；无相关报道，故安全性尚不明确。由于纳入研究质量普遍低，降低了系统评价结论的可靠性。要进一步验证川芎嗪注射液治疗缺血性中风急性期的疗效及安全性，尚需进行设计合理、执行严格、多中心大样本且随访时间足够的随机对照实验。
       关键词：川芎嗪注射液；  缺血性中风；  急性期；  随机对照实验；  系统评价
       A Systematic Review of Ligustrazine Injection for Acute Ischaemic Stroke
       LI  Kejian
       (Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan, Shandong,  250014, China)
       Abstract：ObjectiveTo evaluate efficacy and safety of Ligustrazine Injection for acute ischaemic stroke. MethodsRandomized controlled trails (RCTs) of Ligustrazine Injection for acute ischaemic stroke were identified, eligible studies were included, the methodological quality of inclusive trails was assessed by Jadad scale. Heterogeneity test, Metaanalysis and sensitivity analysis were used to analyse data. ResultsFour RCTs were included, with all trails of low methodological quality. Ligustrazine injection vs notreatment control, Metaanalysis indicated that relative risk of overall effective rate was 1.45［99%CI（1.24，1.70）］， weighted mean difference of improving neurological impairment was 4.98［99%CI（8.21，1.74）］. Sensitivity analysis indicated that result of Metaanalysis was credible. ConclusionThis systematic review showed that Ligustrazine Injection is effective for acute ischaemic stroke; safety is unclear. However, the evidence is not strong due to the general low methodological quality. To determinately evaluate efficacy and safety of Ligustrazine Injection for acute ischaemic stroke, more rationally designed and strictly executed RCTs with large samples are necessary.
       Key words：Ligustrazine injection; Acute ischaemic stroke; Randomized controlled trail; Systematic review
   
　　缺血性中风是一种严重威胁人类健康的疾病，该病急性期具有发病率、致残率、病死率均较高的特点。川芎嗪为活血化淤代表中药川芎的主要有效成分之一，现代药理研究认为具有扩张血管、增加大脑血流量、改善微循环、抑制血小板聚集等作用。近年来，川芎嗪注射液被广泛用于缺血性中风急性期，并有大量临床试验研究其疗效及安全性，但目前未见该药的系统评价。本研究旨在对川芎嗪注射液治疗缺血性中风急性期的随机对照实验进行系统评价，以了解该药的临床疗效及安全性。
       　　1  资料与方法
       1.1  文献检索根据国际循证医学中心/Cochrane协作网工作手册标准，采用计算机和手工相结合的方法进行检索。检索的数据库包括中国生物医学文献光盘数据库、中文期刊网全文数据库、中国优秀博硕士学位论文全文数据库、中国医用信息资源系统（维普）、MEDLINE、Cochrane图书馆。手工检索学术会议论文集，并在临床实验报告论文或综述的参考文献中追踪查阅相关文献。
       1.2  纳入标准根据国际循证医学/Cochrane协作网工作手册标准，制定川芎嗪注射液治疗缺血性中风急性期的临床随机对照实验文献的纳入标准，具体如下。
       1.2.1  实验采用随机对照设计方案。
       1.2.2  实验选择研究对象依据公认、权威的缺血性中风诊断标准。
       1.2.3  实验所纳入的病例均为缺血性中风急性期，病程在30 d以内。
       1.2.4  文献中所选病人不合并严重器质性疾病及并发症。
       1.2.5  实验组采用的治疗手段为川芎嗪注射液。
       1.2.6  预期获得的结局判定标准明确，至少包括神经功能缺损评分改善（具体评分或以痊愈、显效、有效、无效表示）、致残率、病死率、不良事件发生率、生活能力测量、生存质量评估中的一项。
       1.3  文献质量评价标准采用Jadad评分标准［1］评价纳入研究文献质量，描述随机方法、随机分配方案隐藏、盲法、盲法方案、意向分析5个方面，每个方面1分，得分大于等于3分为高质量文献，得分小于3分为低质量文献。
       1.4  统计分析方法应用国际循证医学协作网提供的统计软件Revman4.2.7对所收集的数据进行统计。计数资料用相对危险度（Relative risk, RR）,计量资料采用加权均数差（weighted mean difference, WMD）,两者均以99%可信区间（confidence intervals, CI）表示。当纳入研究异质性检验结果P＞0.05时，采用固定效应模型（fixed effects model）做Meta分析；当纳入研究异质性检验结果P≤0.05时，采用随机效应模型(random effects model)，并分析异质性原因。此外，采用敏感性分析检测Meta分析结果的稳定性；纳入研究超过5个，可采用倒漏斗图（funnel plot analysis）分析潜在的发表偏倚。
       　　2  结果
       2.1  研究特征共查及122篇川芎嗪注射液治疗缺血性中风急性期的文献，4项符合纳入标准［2~5］。纳入的4项研究均在国内进行，共有病人448例，平均样本数为112例，所有病人中，最小年龄42岁，最大84岁，总体情况为男性多于女性。所有纳入试验均有明确公认的诊断标准，所有病人均经过CT或MRI确诊为缺血性中风，且均为首次发作，病程均在30 d以内。所有研究均未明确病例排除、脱落与剔除标准。对照方法均采用空白对照。所有研究均采用1995年（或1986年）全国第4届（或第2届）脑血管病学术会议通过的脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准为判效指标。所有纳入试验均无基线状况不一致的报道。所有纳入试验均未报道不良反应、病死率、病人生活活动能力及生存质量评估。见表1。
       表1  纳入研究特征一览表（略）
       2.2  纳入研究的方法学质量所有纳入的随机对照试验均未介绍随机方法，随机方案是否隐藏均不详；均未采用盲法；1项试验进行随访，随访期30 d［2］。采用Jadad等的标准对每篇文章的方法学质量进行评价，试验均为1分，全部属低质量文献。
       2.3  疗效比较的Meta分析结果
       2.3.1  3项试验报道了神经功能缺损疗效比较的计数资料，以总有效率（包括痊愈、显效和有效）、无效为判效指标，以合并用药分亚组作Meta分析。表2所示，报告了总有效率比较的3项纳入研究具有同质性（异质性检验χ2＝1.59，P＝0.45）,RR合并=1.45，其99%CI为（1.24，1.70）。
       表2   川芎嗪注射液治疗缺血性中风急性期总有效率比较的Meta（略）
       异质性检验：χ2=1.59,df=2(P=0.45), Ⅰ2=0%合并效应量检验：Z=3.96(P＜0.000 01)如表3所示，报告了神经功能缺损评分计量数据比较的4项研究具有异质性（χ2＝11.35，P＝0.010）, 以合并用药分亚组作Meta分析，WMD合并=4.98，99%CI为（8.21，1.74）。
       表3  川芎嗪注射液治疗缺血性中风急性期神经功能缺损评分比较的Meta（略）
       2.3.2  纳入研究中多个实验同时报道了川芎嗪注射液对血液流变学、血液生化等指标的影响，但由于检测指标本身即存在较大的变异，同时测定方法、仪器、正常值范围等，在不同的单位不尽相同，对这些效应量合并意义不大，因此本文暂不对这些指标进行分析比较。
       2.4  敏感性分析
       2.4.1  总有效率比较Meta分析结果的敏感性分析表4所示，逐一将各亚组排除后重新进行Meta分析的结果与未排除前的结果进行比较，其RR值及99%可信区间无实质性改变，说明川芎嗪注射液总有效率比较的Meta分析结果较为稳定可靠。
       表4  川芎嗪Meta分析结果的敏感性分析（略）
       2.4.2  神经功能缺损评分比较Meta分析结果的敏感性分析表5所示，逐一将各亚组排除后重新进行Meta分析的结果与未排除前的结果进行比较，其WMD值及99%可信区间无实质性改变，说明川芎嗪注射液神经功能缺损评分比较的Meta分析结果较为稳定可靠。
       表5  川芎嗪Meta分析结果的敏感性分析（略）
　　
　　3  讨论
       3.1  疗效分析临床总有效率及神经功能缺损评分比较的Meta分析结果显示川芎嗪注射液治疗缺血性中风急性期的RR值及WMD值既有临床意义，又有统计学意义，且99%CI具有较好精密度，敏感性分析亦显示Meta分析结果稳定可靠，提示川芎嗪注射液治疗缺血性中风急性期有效。
       3.2  安全性分析病死率、副作用是反映药物安全性的重要指标，由于目前尚无试验报道相关数据，因此尚不能明确川芎嗪注射液治疗缺血性中风急性期的安全性。
       3.3  临床异质性原因分析系统评价过程中，笔者考虑到合并用药可能成为导致临床异质性的原因，并根据上述因素进行亚组分析，发现各亚组内研究间的异质性被消除，且统计结果显示川芎嗪合并黄芪注射液疗效优于单纯使用川芎嗪注射液。见表2~3。另外，还有一些因素也可能导致临床异质性，主要包括纳入研究质量及研究对象的基线状况（包括年龄、性别比例、病程、病情及合并症等）、随访时间不完全一致等。由于上述因素数据不全或难以量化，故本系统评价暂无法定量分析由此可导致的临床异质性。
       3.4  局限性纳入研究质量低是影响本系统评价结论的一个最重要原因：①所有研究随机方法不明确，随机分配方案是否进行隐藏均不详；②多数研究将诊断标准完全等同于纳入标准，无病例排除、脱落及剔除标准；③所有研究是否采用盲法不明确；④所有试验均未介绍研究者及患者依从性情况；⑤多数研究随访时间不明确；⑥多数研究未采用终点判效指标；⑦所有研究的样本数均未进行估算；⑧统计分析均不进行可信区间估计。综上所述，本系统评价显示川芎嗪注射液治疗缺血性中风急性期有效，其安全性尚不能明确。纳入研究质量低降低了系统评价结论的可靠性，因此在使用该结论时应充分考虑上述局限性。要进一步验证川芎嗪注射液治疗缺血性中风急性期的疗效及安全性，尚需进行更多设计合理、执行严格、多中心大样本且随访时间足够的随机对照试验。另外，判效标准选择方面，除了采用实验室检查及病损程度测量等相关指标外，应尽可能的选择与病人关系更大、实用价值更高的终点判效指标，如病死率、生活活动能力测量、生活质量评估等，以便更好地验证其疗效及安全性。本系统评价无利益冲突。
       　　参考文献：
       ［1］  Jadad AR, Moore A, Carroll D, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: Is blinding necessary［J］. Control Clin Trials, 1996，17:1.
       ［2］  吴毓玲.川芎嗪与噻氯匹啶联合治疗缺血性脑血管病的临床对比研究［J］.海峡药学，2004，16(3):91.
       ［3］  李德洋，石义亭.川芎嗪对脑梗塞患者脑脊液及血浆中一氧化氮含量的影响［J］.中国中西医结合杂志，1998，18(6):342.
       ［4］  樊栋良.川芎嗪治疗急性脑梗塞的临床研究［J］.中国血液流变学杂志，2003，13(3):250.
       ［5］  梁桂林，梁桂松.黄芪注射液合川芎嗪注射液治疗气虚血瘀型缺血性中风137例［J］.山东中医杂志，2003，22(22):659.
       基金项目：国家中医药管理局中医药科学技术研究专项中医临床研究课题（No.04-05LQ03）
       (山东中医药大学，山东 济南  250014）