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       【摘要】 
       目的观察寒痹康冲剂对类风湿关节炎细胞因子的影响。方法将102例患者随机分为治疗组和对照组，治疗组(52例)口服寒痹康冲剂，对照组(50例)口服甲氨蝶呤片和塞来昔布胶囊，3个月为1个疗程，治疗1个疗程后观察细胞因子[肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β)]的变化及临床疗效对比。结果两组对TNF-α、IL-1β的影响以及临床疗效比较，治疗组均优于对照组(P<0.05)。结论寒痹康冲剂治疗类风湿关节炎疗效优于甲氨蝶呤，与其降低TNF-α、IL-1β水平相关。
       【关键词】  寒痹康冲剂; 类风湿关节炎; 寒湿阻络型; 细胞因子
       类风湿关节炎(RA)是以对称性多关节炎为主要临床表现的异质性、系统性疾病，是慢性、进行性、侵袭性疾病，笔者于2004-08～2009-06采用寒痹康冲剂治疗寒湿阻络型RA，观察其对细胞因子的影响，探讨其治疗RA的作用机理。
       1 临床资料
       1.1 病例资料所有病例均为我科住院或门诊病人,均符合美国风湿病学会1987年制定的诊断标准及中医寒湿阻络型辨证标准[1]。按随机化原则分为治疗组和对照组。治疗组52例中，男14例，女38例;年龄22～55岁，平均(40.70±6.33)岁;病程0.5～18年，平均(16.2±4.4)年。对照组50例中，男10例，女40例;年龄21～56岁，平均(40.59±6.21)岁;病程0.5～17年，平均(15.6±4.1)年。两组临床资料具有可比性(P>0.05)。所有患者均排除有严重心、肝、肾功能不全、活动性胃肠病变、血液及内分泌系统疾病、过敏体质、孕期及哺乳期妇女。
       1.2 观察指标症状分级参照《中药新药临床研究指导原则》制定[1]。
       1.2.1 关节疼痛指数按下列标准逐一登记各受累关节的疼痛级别，最后相加得疼痛指数。0度(0分)：无疼痛;I度(1分)：疼痛轻，尚能忍受，或仅劳累或天气变化时疼痛，基本影响工作;II度((2分)：疼痛较重，工作和休息均受到影响;Ⅲ度(3分)：疼痛严重，难以忍受，严重影响休息和工作，需配合使用止痛药物。
       1.2.2 关节压痛数计算双侧近端指间、掌指、腕、肘、肩、膝关节，计28个关节。
       1.2.3 关节压痛指数触诊或被动活动时的关节触痛，按下列标准逐一登记各受累关节的压痛级别，最后相加得关节压痛指数。0度(0分)：无压痛;I度(1分)：轻度压痛，患者称有痛;Ⅱ度(2分)：中度压痛，病人尚能忍受，皱眉不适等;Ⅲ度(3分)：重度压痛，痛不可触，压挤关节时病人很痛，将手或肢体抽回。
       1.2.4 关节肿胀数计算双侧近端指间、掌指、腕、肘、肩、膝关节，计28个关节。
       1.2.5 关节肿胀指数按下列标准逐一登记各受累关节的肿胀级别，最后相加得肿胀指数。0度(0分)：无肿胀;I度(1分)：关节轻度肿胀，皮肤纹理变浅，关节的骨标志仍明显;II度(2分)：关节中度肿胀，皮肤纹理基本消失，骨标志不明显;Ⅲ度(3分)：关节重度肿胀，皮肤紧，骨标志消失。
       1.2.6 症状和体征观察关节疼痛指数、关节压痛指数、关节压痛数、关节肿胀指数、关节肿胀数、晨僵时间(min)、双手平均握力(mmHg)及15 m步行时间(s)。
       1.2.7 实验室指标血沉(ESR)、类风湿因子(RF)、C-反应蛋白(CRP)、TNF-α、IL-1β。
       1.2.8 统计学方法两组疗效的显著性检验用Ridit分析法;同组间观察指标治疗前后的显著性比较用t检验。
       2 治疗方法
       治疗组给予寒痹康冲剂(秦艽、青风藤、附子、狗脊各2包，防风、黄芪、麻黄、当归、淫羊藿各1包，为免煎中药，由江苏江阴公司生产，每包分别相当于生药饮片10 g,15 g,3 g,10 g,6 g,10 g,6 g,10 g,10 g)口服，2次/d，每次1剂，饭后温开水冲服。对照组给予塞来昔布胶囊(辉瑞制药有限公司生产，批号：BK080772)口服,1次/d,200 mg/次，肿痛减轻后停用;甲氨蝶呤片(上海医药(集团)有限公司信谊制药总厂生产，批号：20070121)口服，1次/周，10 mg/次。两组疗程均为3个月。
       3 结果
       3.1 疗效标准参照《中药新药临床研究指导原则》制定[1]。①显效：主要症状、体征整体改善率≥75%。血沉及C-反应蛋白正常或明显改善或接近正常;②进步：主要症状、体征整体改善率≥50%。血沉及C-反应蛋白有改善;③有效：主要症状、体征整体改善率≥30%。血沉及C-反应蛋白有改善或无改善;④无效：主要症状、体征整体改善率<30%。血沉及C-反应蛋白无改善。
       附：主要症状、体征是指关节压痛数、关节肿胀数、晨僵时间、双手平均握力等4项。整体改善率是指以上4项指标的改善百分率即[(治疗前值-治疗后值)/治疗前值×100%]相加后求其平均值。
       3.2 治疗结果
       3.2.1 临床疗效比较见表1。
       3.2.2 主要症状与体征的变化见表2。
       3.2.3 主要实验室指标的变化见表3。
       3.2.4 两组安全性比较通过观察两组患者血压、心电图、血、尿常规、肝、肾功能等，治疗组不良反应例数3例，不良反应发生率5.77%，对照组不良反应例数3例，不良反应发生率6%，两组比较无显著性差异(P>0.05)。表1 两组临床疗效比较表2 两组患者主要症状与体征的比较表3 两组患者 ESR 、RF、CRP、TNF-α及IL-1β的比较
       4 讨论
       类风湿关节炎是一种以关节滑膜组织慢性炎症为特征的自身免疫性疾病，其基本病理改变为滑膜炎，表现为滑膜细胞增生、滑膜组织增殖肥厚、炎症细胞浸润、血管新生、血管翳形成及纤维化改变等类肿瘤样生长特点。近年来研究发现TNF-α、IL-1等许多炎症细胞因子在RA的发病过程中起着重要的作用，它们激活血管内皮细胞，增强内皮细胞黏附分子的表达，在关节炎时，血液中的白细胞正是通过与黏附分子互相作用被汇集到关节腔的,刺激结缔组织细胞和多形核细胞产生前列腺素等小分子炎症介质：通过刺激滑膜细胞和软骨细胞，破骨细胞，减少糖蛋白合成，增加糖蛋白降解，并产生胶原酶和其他中性蛋白酶，释放骨钙等，从而导致骨和软骨的破坏;通过与其受体结合促进血管增生，增强血管的通透性，从而促进RA血管翳的形成和骨质的侵袭。
       TNF-α是一种重要的生理性炎症介质，尤其在介导宿主炎症反应、导致组织损伤方面有重要作用。研究证实RA患者外周单核细胞(PBMC)和关节滑膜液的吞噬细胞(SFMC)能分泌TNF-α，使外周血和关节滑液TNF-α增高，在RA中TNF-α和IL-1通常同时合成和分泌。50℅RA患者的关节液中能检测出TNF-α,特别是血清类风湿因子阳性患者。在RA滑膜组织中以自分泌和旁分泌的方式，大量表达TNF-α及TNF-α受体，特别是在血管翳部位[2]，大量证据表明TNF-α与RA的发病有着密切的关系[3]，所以TNF-α也参与了RA的发生与发展过程。
       IL-1可调控IL-1诱导的NF-κB活性作用,由NF-κB活化的抑制因子而间接发挥抗炎作用，调控IL-1诱导多数炎症因子基因的表达[4]。IL-1β是炎症的始动因素，IL-1β主要由单核细胞、巨嗜细胞分泌，在关节组织中，由滑膜细胞和软骨细胞分泌，一方面，过度分泌的IL-1β可以刺激滑液和软骨细胞合成并释放PGE2和胶原酶，引发滑膜炎症反应、软骨基质崩解;另一方面，IL-1β还可以作用于内皮细胞，促进嗜中性粒细胞、巨嗜细胞和淋巴细胞聚集，加重关节局部炎症反应[5]。
       类风湿关节炎属于中医“痹病、历节病”等范畴。寒湿阻络型RA或为先天禀赋不足，或房室不节，或年老体衰，或病后、产后失调而致肝肾精气亏损、气血亏虚，机体防御能力低下，腠理空虚，卫外不固;肝主筋，肾主骨，肝肾既虚，则无以充养筋骨，风寒湿邪乘虚而入，痹阻于肌肉、骨节、经络之间，使气血运行不畅而致。
       寒痹康冲剂由秦艽、防风、黄芪、附子、麻黄、当归、淫羊藿、狗脊、青风藤组成。方中秦艽祛风湿除痹痛，前人认为其是“三痹必用之药”;狗脊补肝肾、强腰膝、祛风除湿;淫羊藿补肾壮阳、祛风除湿;防风解表祛风、胜湿，善祛经络及筋骨中的风湿，能随所引而治一身尽痛;附子补火助阳、逐风寒湿邪;麻黄则取其发汗祛湿而消除疼痛之功;青风藤具有祛风除湿、活血通络、消肿止痛的作用;黄芪、当归益气养血，诸药合用，共奏补益肝肾、益气血、祛风除湿、蠲痹止痛之功。
       现代药理研究表明，方中主要药物秦艽主要含有秦艽碱甲、秦艽碱乙、萜类等生物碱，具有抗炎、镇痛的作用;青风藤含有青藤碱、双青藤碱等成分，具有抗炎、镇痛、镇定、免疫抑制的作用，具有阻断神经节及神经肌肉传递作用，其镇痛作用部位在中枢神经系统;附子含有乌头碱、中乌头碱、次乌头碱等成分，具有抗炎、镇痛、镇定、免疫抑制的作用;麻黄主要成分为左旋麻黄碱，右旋伪麻黄碱等，对小鼠的细胞免疫有抑制作用，具有抗炎、解热、镇痛的作用;黄芪含有黄芪苷、黄芪总苷、黄芪多糖等成分，具有抗关节炎、镇痛的作用[6];当归内含阿魏酸，能改善外周循环，对特异性和非特异性免疫功能都有增强作用，黄芪、当归相配能显著增强网状内皮系统的吞噬功能，抑制免疫反应，明显提高人体白细胞诱生干扰素的功能，从而调节人体免疫[7]。
       本研究表明，寒痹康冲剂可明显下调寒湿阻络型RA患者升高的TNF-α及IL-1水平，改善其临床症状，是其治疗RA的作用机理之一。
       【参考文献】
         　[1] 国家卫生部.中药新药临床研究指导原则，第1版[M].北京：中国医药科技出版社，2002:116，117，119.
       
       [2] Chu VQ,Field M,Feldman M,et al.Localization of tumor necrosis factor α in synovial tissues and at the cartilage-pannus junction in patients rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum,1992,34:1125.
       
       [3] Brennan FM,Maini RN,Feldman M.TNF-α:apivotal role in rheumatoid arthritis[J].Br J Rheumatiod,1992,31:293.
       
       [4] 郭甫坤,李亦蕾,吴曙光.白介素-l受体相关激酶-2调控白介素-1诱导的NF-κB活化[J].细胞与分子免疫学杂志,2000,16(2):128.
       
       [5] Ertenli I,Kiraz S,Calguneri M,et al.Synovial fluid cytokine levels in Behcet′s disease[J].Clin Exp Rheumatol.2001,19(5):37.
       
       [6] 南京中医药大学.中药大辞典，第2版[M].上海.上海科学技术出版社，2006:1210.
       
       [7] 钟起诚.中医药治疗干燥综合征并血液系统损害的疗效观察[J].中国中西医结合杂志,2003,12:927.