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       【摘要】 
       目的观察三黄胶囊联合卡托普利对T2DM大鼠主动脉病变及血清醛糖还原酶(AR)的影响。方法高热量饲料加链脲佐菌素(40 mg·kg-1，腹腔注射)建立T2DM大鼠模型后，用三黄胶囊联合卡托普利治疗4周，取主动脉病理解剖学检查，取血测血清FBG、AR。结果与模型组比较，各用药组对大鼠主动脉病变有不同程度的改善，尤以三黄胶囊+卡托普利组为明显;三黄胶囊+卡托普利组FBG从模型组的(13.60±6.43)降为(9.15±2.55)mmol·L-1(P<0.01)、AR从模型组的(698.37±57.38)降为(577.77±29.71 )ng·ml-1(P<0.01)。结论三黄胶囊联合卡托普利对T2DM大鼠主动脉病变的改善作用可能与降低血清AR活性有关。
       【关键词】  三黄胶囊; 卡托普利; 2型糖尿病; 大鼠主动脉; AR
       糖尿病在发达国家的患病率已高达5%～10%，我国已达3%。2型糖尿病占发病的90%，而85%以上的糖尿病患者死于严重并发症，其死亡率已居肿瘤、心血管病后的第3位[1]。三黄胶囊由大黄、黄连、黄芩组成，方中各药均有文献报道用于2型糖尿病并发症治疗，但目前尚无运用三黄胶囊治疗2型糖尿病的临床研究，实验研究仅韩超[2]报道泻心汤对糖尿病模型动物有降糖作用，改善地塞米松致IR大鼠糖耐量减退。有卡托普利联合大黄治疗糖尿病肾病临床研究[3]，但卡托普利联合三黄胶囊用于2型糖尿病治疗的实验及临床研究尚无，本文旨在报道二者联合对2型糖尿病大鼠主动脉病变及血清醛糖还原酶(Aldose reduetase，AR)的影响，为探索临床治疗该病的优良方法提供实验依据。
       1 材料
       1.1 动物雄性SD大鼠，体质量(200±20)g，Ⅰ级合格动物，合格证号：川实动字第017号，由泸州医学院实验动物中心提供。
       1.2 药品三黄胶囊，0.4 g/粒，批号070901(用时配成5%溶液供实验用)，上海庆安药业有限公司产品;卡托普利，25 mg/片，批号071203(用时配成1%溶液供使用)，汕头金石制药厂产品;甲福明，0.25 g/片，批号071157(用时配成5 %溶液供使用)，山东力诺科峰制药有限公司产品;链脲佐菌素(Strepotozotocin，STZ。用pH4.2的0.1 mol·L-1枸橼酸缓冲液配成1%浓度供注射用)，美国Sigma公司产品，批号080114;AR测试盒，批号200810，美国ADL科技有限公司产品。
       2 方法
       2.1 模型建立及给药SD大鼠给予高糖高脂饲料(猪油10%，蔗糖20%，胆固醇2.5%.胆酸盐1%，常规饲料66.5%)喂养8周，第5周腹腔注射链脲佐菌素(STZ)40 mg·kg-1，正常对照组仅注射相同剂量的枸橼酸缓冲液，将空腹血糖≥7.0 mmol·L-1，餐后2 h血糖≥11.0 mmol·L-1的大鼠随机分为模型组、甲福明(50 mg· kg-1 ·d-1)组、三黄胶囊(160mg · kg-1 ·d-1)组、卡托普利(15 mg· kg-1 ·d-1)组、三黄胶囊(160 mg · kg-1 ·d-1)组+卡托普利(15 mg· kg-1 ·d-1)组。各给药组灌服相应剂量的药物，正常对照组、模型组同时灌服等容量生理盐水，1次/d，连续4周，用药期末各用药组鼠数为9只。正常对照组10只给予普通饲料喂养，自由饮水。
       2.2 观察指标及测定方法治疗期满，禁食12 h，麻醉后腹腔静脉采血5 ml，4℃ 3 000 r/min离心15 min，收集血清，全自动血生化仪测空腹血糖FBG，并按ELISA试剂盒说明检测血清AR;同时取主动脉弓同一部位3 cm长度，常规固定、脱水、包埋、切片、HE染色，光镜下形态学观察。
       2.3 统计方法计量资料以 ±s表示，采用SPSS13.0软件统计分析，组间差异采用单因素方差分析，P<0.05为差异有显著性。
       3 结果
       3.1 对T2DM大鼠主动脉病变的影响(光镜下形态学观察) 从图1-A可见正常对照组内膜表面由单层扁平内皮细胞被覆，光滑平整，与中膜层紧密相相连，中膜弹性纤维及平滑肌排列整齐，外膜完整，可见营养血管和神经束断面;模型组大鼠血管出现中膜﹑内膜增厚，管腔狭窄，未见动脉粥样斑块，弹性纤维和平滑肌排列不规整，可见明显胶原纤维沉着(见图1-B);卡托普利组、三黄胶囊组、甲福明组动脉壁轻度增厚，弹性纤维和平滑肌排列略不规整，可见胶原纤维沉着，未见动脉粥样斑块(见图1-C、D、E);三黄胶囊组+卡托普利组管壁略增厚，内皮细胞光滑平整，中膜弹性纤维和平滑肌排列规整，偶见胶原纤维沉着，未见动脉粥样斑块(见图1-F)。a-对照组(HE,400×)，b-模型组(HE,400×)，c-卡托普利组(HE,400×)，d-三黄胶囊组(HE,400×)，e-甲福明组(HE,400×)，f-三黄胶囊+卡托普利组(HE,400×)图1 三黄胶囊联合卡托普利对T2DM大鼠主动脉病变的影响
       3.2 对T2DM大鼠血清血糖及AR的影响从表1可见，与对照组相比，模型组大鼠血清FBG、AR活性明显增加(P<0.01);与模型组比较，各用药组均可不同程度的降低血清FBG、AR(P<0.01)，但组间差异无显著性(P>0.05)。
       4 讨论
       治疗2型糖尿病，西药以降糖为主，对靶器官的保护效应较弱，中药尽管降糖作用较弱，但因其低毒、多环节、多途径、多靶点作用的优点而在慢性并发症治疗方面显示出更大的优势，因此，寻找降糖效果确切且可缓解慢性并发症的药物成为当今该领域的研究热点，而中西医结合将成为未来治疗本病的方向。表1 对T2DM大鼠血清血糖及AR的影响糖尿病高糖状态下，AR活性增加，多元醇代谢活跃：①使多种组织细胞内山梨醇、果糖过度堆积，细胞内渗透压升高，细胞水肿导致;②肌醇的摄入量代偿性减少，影响DAG-PKC和IP3-Ca2+信号转导途径，导致组织细胞Na+-K+-ATP酶活性降低，细胞功能降低;③使NADPH/NADP-比值降低，不利于氧化型谷甘胱肽GSSG转化为还原型谷甘胱肽GSH，导致机体的抗氧化能力减弱。这些改变是导致糖尿病血管并发症的主要原因之一，因此成为治疗的新靶点[4]。
       三黄胶囊方中黄连素降低肾脏醛糖还原酶活性而保护糖尿病肾损伤大鼠肾功能、黄芩苷可抑制AR活性而用于糖尿病神经病变及肾脏病变防治[5～6]。卡托普利长期应用可延缓糖尿病肾病、视网膜病、神经病变进程，与改善葡萄糖代谢、改善脂肪和骨骼肌及胰岛组织的微循环、抗炎、拮抗IR、改善肾小球血流、清除自由基，增加红细胞内Na+-K+-ATP酶活力、使细胞内Na+、K+、Ca2+浓度恢复正常等有关，HOPE试验表明， 使糖尿病患者心肌梗死、中风或心脏猝死的发生率降低25%，有望成为人类征服糖尿病并发症的有力武器[7]。本实验通过高脂饲料+亚致病剂量STZ腹腔注射成功诱导2型糖尿病模型，通过三黄胶囊联合卡托普利干预后对主动脉病变的改善作用优于二者单用及甲福明，此作用与降低血清FBG、AR活性有关(可能是通过阻抑AR活性增加的上述3条途径实现)，但联合用药与单用药组间降低血清FBG、AR活性作用差异无显著性，说明三黄胶囊联合卡托普利对主动脉病变的改善作用不仅仅与降低FBG、AR活性有关，可能还有其它机制协同参与，这有待进一步研究。
       【参考文献】
         　[1] Tang LQ，Wei W，Chen LM.et al.Effects of berbenne Oil diabetes induced by alloxan and a high-fat/high-cholesterol diet in rats[J]Journal of Ethnopharmacology，2006，108(1):109.
       
       [2] 韩 超，潘竟锵，刘惠纯，等.泻心汤对正常和多种糖尿病模型动物的降血糖作用[J].中国实验方剂学杂志，2000，6(4):33.
       
       [3] 叶胜朋.卡托普利及大黄治疗糖尿病肾病的研究[J]. 现代中西医结合杂志，2007，13(13):1695.
       
       [4] 牟淑敏，张宁宁，孙 蓉，等.糖心舒合剂对糖尿病大鼠醛糖还原酶的影响 [J].山东中医药大学学报，2008，32(6): 514.
       
       [5] 刘慰华，黄河清，邓艳辉，等.黄连素对糖尿病肾损伤大鼠肾功能、氧化应激、肾脏醛糖还原酶的影响 [J] .中国药理学通报，2008，24(7): 955.
       
       [6] 冯友根，郭丽敏. 黄芩苷防治糖尿病并发症的作用与临床应用. [J].医药导报，2004，23(8):572.
       
       [7] 吴贞杰. 卡托普利联合黄芪治疗糖尿病肾病的疗效观察[J]. 安徽医药，2005，9(4):254.