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       【摘要】 
       目的采用正交设计优化博落回总生物碱凝胶剂的处方工艺。方法利用卡波姆为主要辅料制备博落回总生物碱凝胶剂。考察卡波姆940，聚乙二醇600，甘油，吐温80对博落回总生物碱凝胶剂的综合外观评分以及体外释放的影响。结果取博落回总生物碱2%，卡波姆940 2%，聚乙二醇600 5%，甘油 5%，吐温-80 1%，用三乙醇胺调pH至6～7，可制成黄色透明状半固体凝胶剂。结论用正交法优选制备出的凝胶均匀细腻，稠度适宜，涂展性及体外释药性较好。
       【关键词】  博落回生物碱; 凝胶剂; 卡波姆; 体外释放
       博落回Macleaya cordata (Willd) R.Br系罂粟科博落回属植物，在我国分布广泛，资源丰富。其性寒，味辛、苦涩，有清热解毒、抗菌消炎、杀虫止痒等功效。民间也有直接用博落回煎煮外敷用于治疗湿疹以及真菌感染[1]。郁建平等[2]研究了博落回中的生物碱对黄曲霉、黑曲霉、木霉、青霉、根霉、米曲霉、毛霉和酵母8种真菌的抑菌作用，结果表明其生物碱对8种真菌均有不同程度的抑制作用，其中盐酸血根碱的抗菌效力较强，抗菌谱广。我们从博落回中分离得到的生物碱，经药效学实验证实，对皮癣真菌具有一定的抑制作用，将其制成中药凝胶剂用于皮癣真菌引起的皮肤病，有一定的新颖性和实用性。本文采用新型药用辅料卡波姆940研制了博落回中总生物碱凝胶剂，并考察了其体外释药性质。
       1 仪器与药品
       1.1 仪器紫外分光光度仪TU-1901(北京普析通用仪器有限责任公司);旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂);1004电子分析天平(上海天平仪器厂);立式扩散池(自制);pH复合电极 (上海精密科学仪器有限公司);微孔滤膜0.45 μm(上海市新亚净化器件厂);E-201-C78-1型磁力加热搅拌器(江苏大地自动化仪器厂)。
       1.2 药品博落回生物碱(实验室自制，纯度约为70%);博落回生物碱凝胶剂(实验室自制);卡波姆940(安徽山河药用辅料有限公司);聚乙二醇600(天津市东和盛泰化工商贸有限公司);甘油(湖南尔康制药有限公司);三乙醇胺(天津市科沃化工有限公司);吐温80(广州凌飞化工有限公司)。Sprague-Dawiey(SD)大鼠，SPF级，雄性，体质量200～240 g，由重庆腾鑫生物技术有限公司提供。
       2 方法与结果
       2.1 含量测定方法[3]精密称取血根碱盐酸盐对照品约3.5 mg，加95%乙醇定容至100 ml，分别精密称取1.0，2.0，3.0，4.0，5.0，6.0ml置于20 ml容量瓶中，加95%乙醇至刻度，摇匀，制成1.75～10.5 μg/ml的梯度溶液，用紫外可见分光光度计在284 nm波长测定吸光度，绘制血根碱盐酸盐95%乙醇溶液的标准曲线，得到回归方程Y=0.070 2X+0.003 3, r=0.999 9。根据标准曲线计算博落回生物碱凝胶剂中总生物碱的含量。
       2.2 博落回生物碱凝胶剂的制备
       2.2.1 基本处方和制备工艺[4～7]取卡波姆940适量，加入蒸馏水浸泡，搅拌使其溶胀成均匀糊状，再分别加入适量尼泊金乙酯，吐温-80，滴加三乙醇胺调节pH至6.0～8.0(作为空白基质备用)。另外称取博落回生物碱约2 g，加入PEG-600，甘油使其溶解后加入空白基质中，加水至100 g，搅拌即得。
       2.2.2 体外药物释放度考察[8]选用处理好的大鼠皮作为凝胶剂中药物释放度测定用膜，将大鼠皮用502胶固定于立式扩散池之间，准确称取卡波姆空白凝胶剂1.0 g均匀涂于大鼠皮上，接收池中加入12.5 ml的20 %的PEG-600生理盐水溶液，恒温水浴为32 ℃，持续搅拌下，于第12 h取出接收池中全部滤液，用0.45 μm微孔滤膜过滤后，在284 nm波长处测定吸光度，用20%的PEG-600生理盐水做空白对照，反复测定4次，其吸光度为0。说明卡波姆940空白凝胶剂对博落回生物碱的紫外测定没有影响。另取同样立式扩散池，供体池中加入准确称量的博落回凝胶剂1.0 g，接收池中加入12.5 ml PEG-600生理盐水溶液，恒温水浴为32 ℃,持续搅拌下，分别于1，2，3，4，6，12 h取出接收池中适量溶液(立即补充等体积32 ℃ 20%的PEG-600生理盐水溶液)，用0.45 μm微孔滤膜过滤后，在284 nm波长测定吸光度，根据回归方程计算浓度，从而计算出药物累积释放百分率。
       2.2.3 正交实验设计将吐温-80分为0.5 %，0.8 %，1 % 3个水平，甘油分为1 %，3 %，5 %等3个水平，卡波姆940分为1.5 %，2 %，2.5 % 3个水平， PEG-600分为5 %，10 %，15 % 3个水平，制成凝胶。将吐温80，甘油，卡波姆，PEG-600，按4因素3水平进行正交实验。因素水平见表1。表1 正交因素水平
       2.2.4 正交实验结果及分析按照“2.2.2”项下的方法，考察不同处方药物的体外药物释放度，观察期外观性状，对其综合评分进行直观分析结果见表2，方差分析结果见表3。通过R值直观分析对该工艺影响的因素程度为A>B>D>C，较优的处方条件为A3B2C1D3,由方差分析结果可知，B、C、D没有显著性影响，综合考虑，最佳处方为吐温-80 1 %，甘油 5 %，卡波姆 2 %，PEG-600 5 %。
       2.2.5 工艺验证取卡波姆940 2 g，加入三蒸水80 ml，浸泡，搅拌使其溶胀成均匀糊状，滴加三乙醇胺调节pH约为7。另取博落回总生物碱2 g，加入甘油5g以及PEG-600 5 g使其溶解后加入空白基质中，最后加入吐温-80 1 g。以及羟苯乙酯0.2 g，补加三蒸水至100 g，搅拌均匀。所得凝胶为黄色透明状半固体物质，均匀细腻，稠度适宜，涂展性好，体外释放较好，按照“2.2.2”项下的方法测定药物释放度。结果见表4。表2 正交实验直观分析结果表3 正交实验方差分析结果表4 博落回总生物碱凝胶体外药物释药百分率测定结果
       3 讨论
       在博落回生物碱凝胶剂的制备过程中，采用了新型的高分子药用辅料卡波姆，其具有优良的流变学性质与增湿、润滑能力，对皮肤和粘膜没有刺激性，在皮肤上铺展性良好。用卡波姆制备的凝胶剂具有易涂洗、表观均匀等优点。卡波姆短流变性、高粘度、高清澈度，低耐离子性及耐剪切性，性质稳定，不氧化，不水解，耐高温，用其制备凝胶剂，工艺简单，稳定性好。因此卡波姆适合皮肤局部用药凝胶剂的制备。本文用正交实验法筛选出了外观均匀，粘度适宜的博落回总生物碱凝胶的最优处方。但是制备的凝胶在放置过程中，由于卡波姆分子的充分膨胀，以及其它辅料的吸湿性，若不注意妥善保存，则会出现一定的吸潮现象。博落回生物碱凝胶剂在20 %的PEG-600生理盐水溶液中的药物释放度与吐温-80的量，以及卡波姆膨胀程度有关。卡波姆可与碱性药物生成盐并形成可溶性凝胶发挥缓释作用，药物的释放在4 h后明显加快。
       【参考文献】
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