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       【摘要】 
       目的优选参芎明胶微球的最佳制备工艺。方法以天然的生物可降解的明胶为载体，采用乳化交联法制备参芎明胶微球。结果参芎明胶微球的最佳制备工艺为span-80在油相中比例为1.5%，油水相比例6∶1、搅拌速度750 r/min，明胶水溶液浓度10%，投药量(参芎总药量∶明胶)为1∶5。结论该制备工艺稳定可行，微球质量较高。
       【关键词】  丹参; 盐酸川芎嗪; 明胶; 微球; 正交实验
       Studies on Gelatin Microspheres Loaded Salvia miltiorrhiza and Ligustrazine Hydrochloride Preparation Technology
       YU Lian1, ZHANG Chuanmei1, LI Aichen1, DONG Yu2, ZHANG Zhe1
       (1.Heilongjiang Province Key Laboratory of Biological Medicine Formulation, College of Chemistry and Pharmacology, Jiamusi University, Jiamusi 154007,Heilongjiang ,China; 2.The Central Hospital of Jiamusi ,Heilongjiang Jiamusi 154007,China)
       Abstract:ObjectiveTo study the best preparation technology of gelatin microspheres loaded Salvia miltiorrhiza and Ligustrazine hydrochloride. MethodsSalvia miltiorrhiza and Ligustrazine hydrochloride gelatin microspheres were prepared by emulsion chemical cross-linking method using gelatin as wall material. ResultsThe best preparation technology of Salvia miltiorrhiza and Ligustrazine hydrochloride gelatin microspheres was 1.5%span-80 in oil,the rate of oil to water was 6∶1,the stirring rate was 750 r/min,the concentrarion of gelatin solution was 10%,the rate of crude drug to gelatin was 1∶5. ConclusionThe preparation technology is stable and usable, and microspheres have high quality.
       Key words:Salvia miltiorrhiza; Ligustrazine hydrochloride; Gelatin; Microspheres; Orthogonal test
       中药丹参和川芎因活血化淤作用显著，近年来对其研究广泛。临床试验证实川芎嗪和丹参可促进肺泡炎吸收和抑制胶原的合成，防止肺纤维化形成，并可增强免疫作用[1]。临床现用制剂为参芎注射液，为减少药物的峰谷效应，延长药物的稳态血药浓度时间，本课题将其制成肺靶向制剂微球。
       明胶以其生物可降解，低毒，价格低廉等优点，目前广泛应用于药物新剂型微球的研究[2]。此外微球具有缓释，靶向作用等。本实验以乳化化学交联法制备参芎明胶微球，通过正交实验优化微球的最佳制备工艺，为开发临床用靶向新制剂提供理论基础。
       1 材料与仪器
       1.1 试剂丹参提取物(自制，丹参素含量为20%)，盐酸川芎嗪(山东潍坊制药厂，批号200708006)，药用明胶(沧州市学洋明胶有限公司)，胃蛋白酶(中国惠世生化试剂有限公司上海)，液体石蜡、异丙醇、Span-80、甲醛、石油醚等均为分析纯。
       1.2 仪器JJ-1精密增力电动搅拌器(常州国华电器有限公司)，BX-41型OLYMPUS光学显微镜(日本OLYMPUS公司)，JEOL JSM-6360LV扫描电镜(日本电子公司)，电子分析天平(上海恒平科学仪器有限公司)，KQ-400KDB型高功率数控超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)，UV757CRT型紫外可见分光光度计(上海精密科学仪器有限公司)。
       2 方法和结果
       2.1 空白明胶微球的制备采用乳化-化学交联法制备空白明胶微球。将明胶制成水溶液作为分散相，液体石蜡作为分散介质，span-80作为乳化剂，将分散相均匀地分散于介质中，通过机械搅拌乳化形成所需大小的乳滴(w/o)，乳化一段时间，转入冰水浴，然后加入甲醛交联固化，异丙醇脱水，洗涤过滤干燥即得微球。
       2.2 正交试验优化处方在单因素考察的基础上，对明胶水溶液浓度，油水相比例，span-80用量，搅拌速度4个因素进行考察，每个因素选取3个水平，按L9(34)正交实验表设计实验，因素水平安排见表1。表1 空白明胶微球正交实验因素水平
       2.3 考察指标的确定通过光学显微镜观察，以微球的圆整度，粒径，粘连程度，流动性综合评分为评价指标，满分100分，每项各25分。但这种评定往往带有一定的主观随意性，为减小其误差，选本专业五位试验人员打分，取平均值。初步筛选出空白微球的最佳制备工艺。结果见表2，方差分析见表3。
       2.4 正交试验结果极差R值直观分析和表3的方差分析表明，A、D两因素对结果有极显著影响，C因素对结果有显著影响。四因素对微球影响大小次序为D>A>C>B，最佳工艺组成为A2B3C2D1，即明胶水溶液浓度10%，油水相比例6∶1，span-80浓度1.5%，搅拌速度750 r/min。
       2.5 参芎明胶微球的制备在空白明胶微球制备基础上，改变药物与载体明胶的投药比例，综合考虑微球产率、包封率和载药量测定结果，确定最佳投药量。结果见表4。表2 空白明胶微球制备L9(34)正交实验方案与结果表3 方差分析表4 不同投药比例的参芎明胶微球考察
       2.6 参芎明胶微球最佳制备工艺的确定综合考虑微球产率、包封率、载药量，确定最佳投药量(参芎总药量∶明胶)为1∶5。参芎明胶微球的最佳制备工艺为：span-80在油相中比例为1.5%，油水相比例6∶1，搅拌速度750r/min，明胶水溶液浓度10%，投药量(参芎总药量∶明胶)为1∶5。按此条件连续制备3批参芎明胶微球，结果工艺稳定。用Olympus光学显微镜和透射电镜拍照观察微球的外观形态。显示微球呈球形，外观圆整，无粘连。结果见图1～2。
       图1 参芎明胶微球Olympus光学显微镜照片(400×) 图2 参芎明胶微球扫描电镜照片
       3 讨论
       制备微球常用的载体材料包括明胶、壳聚糖、蛋白类等，由于明胶天然可生物降解、低毒、价廉易得等优点，本实验选择明胶作为微球的载体。
       为了节省药物用量，本实验分为两步进行，先进行空白明胶微球的制备，再进行参芎明胶微球的制备。
       经过正交实验获得空白微球最佳成球条件，然后综合考虑微球产率包封率、载药量，确定最佳投药量，最终得到参芎明胶微球的最佳工艺。根据此工艺生产的微球形态圆整，表面较光滑，流动性较好，微球粒径在7～14 μm间的约占81%，达到肺靶向粒径要求。
       【参考文献】
         　[1] 侯 杰，蔡后荣，戴令娟.丹参和川芎联合泼尼松治疗特发性肺纤维化疗效观察[J].实用老年医学,2001,15(2):99.
       
       [2] Mladenovska K, Kumbaradzi EF, Dodov GM ,et al. Biodegr dation and drug release studies of BSA loaded gelatin microspheres[J].Int J Pharm, 2002, 242: 247.