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       【摘要】 
       血管内皮功能的紊乱、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活及钾离子、钙离子代谢的失调引起的血管收缩是导致高血压病的重要原因，传统的中医中药在高血压病的防治中具有一定的疗效。文章综合近年来有关中药治疗高血压病的实验及临床研究，从上述机理方面探讨中药的降压作用。
       【关键词】  中药； 高血压； 血管内皮功能障碍； 肾素－血管紧张素－醛固酮系统
       高血压是心脑血管疾病最主要的危险因素之一，长期高血压将引发人体多个靶器官损伤疾病，如：冠心病、心力衰竭、中风、外周血管病以及肾脏损害，其危害更甚于高血压病本身，因此，有效控制血压是防治高血压病及靶器官损伤的关键。世界范围内大约10亿人正在受到高血压病的困扰。随着我国消费水平的提高、生活方式的改变以及工作、精神压力等社会因素的影响，高血压病患者已达1.3亿，使我国已成为世界上高血压病危害最严重的国家。研究人员在高血压病的实验和临床研究过程中，总结和开发出不少具有一定降压效果的单味中药和中药复方，基于中药作用机制多途径、多靶点的特点，现就其主要作用及作用机理方面所取得的若干进展综述如下。
       1  中药对内皮功能的改善作用
          
       血管内皮是循环血液与血管平滑肌间的机械屏障，具有接受、传递信息和分泌血管活性物质等功能，对于维持血管内皮的完整和正常功能，确保血管系统平衡具有重要意义。1980年，Furchgott等发现内皮源性舒张因子（EDRF）具有强大的血管舒张作用，后经证实EDRF的本质是一氧化氮（NO）。NO扩散到平滑肌后，激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC），提高胞内cGMP浓度进而促进血管舒张。NO由内皮细胞一氧化氮合成酶（eNOS）催化合成，维持血管舒张物质［NO、前列环素I2（PGI2）］与血管收缩物质［内皮素1（ET-1）］、抗凝物质（NO）与促凝物质［血栓素B2（TXB2）］之间的平衡。eNOS脱耦联导致的NO生物利用度降低打破血管舒张物质与血管收缩物质，抗凝物质与促凝物质之间平衡是内皮功能发生障碍的主要原因。NO作为信使物质和效应分子，参与体内多种生理、病理过程。舒张血管、降低血压是NO重要的生理功能，eNOS脱耦联造成内皮功能紊乱可能是高血压发生、发展的重要因素之一。
       1.1  单味中药或提取物对血管内皮功能的改善作用叶挺梅等［1］利用离体灌流装置观察菊米提取物对血管舒张作用时发现，提高内皮型NOS活性和释放EDRF可能是菊米提取物舒张血管的机制之一。肾性高血压大鼠应用半枝莲生物碱8周后，外周血白细胞ET-1 mRNA水平、血管内皮细胞ET-1的合成及血浆中ET-1的含量明显减低，表明半枝莲生物碱可以抑制ET-1基因的转录，蛋白质的翻译，对肾血管性高血压所致的心血管病变有一定的保护作用［2］。蜂胶乙醇提取物可以作用于血管内皮细胞，促进NO和前列腺素的合成，造成平滑肌细胞内钙离子浓度降低，最终引起离体豚鼠动脉环舒张［3］。应用莱菔子水溶性生物碱8周的自发性高血压大鼠，与空白对照组相比，血压明显下降，血清NO含量，超氧化物歧化酶（SOD）活性明显升高，丙二醛（MDA）含量下降，莱菔子的降压作用可能与NO系统激活有关，同时也可以通过提高组织的抗氧化能力对靶器官发挥保护作用［4］。柿叶黄酮对正常大鼠和L-NAME诱导的高血压大鼠的血压均有降低作用［5］。芝麻木酚素可以通过提高血清和主动脉中NO含量，降低ET-1合成，提高抗氧化能力，降低肾性高血压大鼠的血压［6］。Zhe Zhou等［7］发现丹参的活性成分之一隐丹参酮可以抑制内皮细胞ET-1　mRNA的表达和分泌，促进eNOS的表达但对nNOS没有作用。隐丹参酮对ET-1的抑制至少在部分上与NF-κB的抑制有关。另外一个研究小组研究发现，“两肾一夹”肾高血压仓鼠模型口服丹参酮ⅡA，平均动脉压（MAP）下降但仍高于假手术组。丹参酮ⅡA还可以增强eNOS蛋白表达，提高eNOS磷酸化水平，舒张血管，丹参酮ⅡA舒张血管降低血压的机制可能与eNOS的调节有关［8］。天麻水煎液对家兔离体主动脉环具有舒张作用，作用机制为内皮依赖性和非依赖性两种方式，与内皮源性一氧化氮释放，和钙离子通道的阻断有关［9］。
        
       染料木素是豆科植物中含量丰富的异黄酮成分，SHR大鼠长期补充染料木素，收缩压降低，内皮功能改善，SHR大鼠的钙调蛋白水平升高，eNOS活性增加［10］。进一步研究发现，染料木素可以提高eNOS基因的启动子的启动活性，通过促进基因转录提高SHR大鼠的主动脉eNOS表达水平［11］。此外，染料木素也可能通过PPAR途径呈浓度和时间依赖性的抑制易卒中SHR大鼠血管内皮细胞NADPH氧化酶亚基p22phox和血管紧张素受体(AT-1)的表达，明显的减少O2-·的生成，进而抑制硝基酪氨酸的形成，减少AngⅡ刺激的ET-1的产生发挥降压作用［12］。
       
       类黄酮成分槲皮素是人类食物中含量最丰富的多酚之一。大量的流行病学研究表明，饮食的类黄酮摄入量与冠心病的死亡率和中风的风险呈负相关，长期服用槲皮素可以降低高血压模型大鼠的血压和改善血管内皮功能［13］。有些学者对长期补充槲皮素对高血压大鼠的降压作用也进行了研究，5周龄的SHR大鼠，槲皮素（10 mg/kg)连续灌胃13周，SHR大鼠的血压和心率降低，乙酰胆碱诱导的内皮依赖的血管舒张明显改善。槲皮素可降低SHR的eNOS和NADPH氧化酶亚基p47phox表达，提高eNOS活性，减少O2-·生成，从而改善血管内皮功能，发挥降压作用［14］。槲皮素除了抑制p47phox的表达外，还可以通过抑制PKC的活性，进而抑制p47phox的磷酸化，阻断p47phox的移位最终抑制NADPH氧化酶的活性，减少O2-·的生成［15］。近来还发现，槲皮素可以改善血管紧张素Ⅱ诱导的血管内皮功能紊乱、O2-·的产生和p47phox的过表达［16］。DOCA盐大鼠是一个典型的低肾素的高血压模型，长期服用槲皮素可以减少血管系统的氧化应激和提高Cu/Zn SOD的表达，改善内皮功能降低血压［17］。
       1.2  中药复方对内皮功能的改善作用刘真等［18］临床应用夏枯草汤治疗高血压病，发现以清肝降火、通脉活络为立法的夏枯草汤治疗辨证为肝火上炎、络脉郁滞型的高血压病患者，可降低ET-1水平，明显提高NO水平，具有较好的降低血压和改善内皮功能的效果。通心络胶囊可以通过增加血浆NO浓度，SOD活性，降低ET-1，Ang Ⅱ和MDA水平对自发性高血压大鼠血管内皮发挥保护作用［19］。新血府逐瘀汤对高血压大鼠的内皮功能也具有改善作用［20］。
       2  中药对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的影响
          
       RAAS对正常心血管系统的发育，电解质和体液平衡，血压调节，以及病理状态下心血管系统结构与功能重塑起重要作用。该系统广泛存在于血浆、血管壁、心脏、肾脏和中枢神经系统（CNS）。肾素可使血管紧张素原形成血管紧张素I(Ang Ⅰ)，Ang Ⅰ在血管紧张素转化酶（ACE）的催化下形成血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）。AngⅡ不仅能促进醛固酮的分泌，增加血流量，还能收缩小动脉，升高血压。在高血压病中，心血管系统组织局部的RAAS处于激活状态，是药物作用的重要靶点。
       2.1  中药单体或者提取物对RAAS的影响绒毛钩藤与国产钩藤都具有明显的降压作用，其作用机制可能与肾素-血管紧张素系统的调节有关［21］。无患子皂苷可能通过抑制血浆AngⅡ、ET和醛固酮水平降低原发性高血压大鼠的血压［22］。茶皂苷具有显著升高Ang Ⅰ水平，减少AngⅡ生成，降低血压的作用，其机制可能是通过RAAS系统，发挥类似血管紧张素转化酶抑制剂或者血管紧张素I拮抗剂的作用［23］。金线莲提取物RM单体显著降低肾血管性高血压大鼠的舒张压和收缩压，降低血浆AngⅡ含量，并呈现剂量依赖关系［24］。Osamu Ohno等［25］从435个植物样本中发现，香枫叶乙醇提取物强烈抑制血管紧张素Ⅱ系统。从该提取物中分离到苯甲酸苄酯和桂皮酸内酯，这两个成分可能浓度依赖的抑制血管紧张素Ⅱ的功能，具有AT1受体拮抗作用。体内实验研究发现，苯甲酸苄酯和桂皮酸内酯高效的抑制血管紧张素Ⅱ诱导的高血压。盐敏感型大鼠连续给药槲皮素4周，收缩压降低，同时尿量和钠离子的排出量增多，醛固酮和AT-1的mRNA水平下降，槲皮素的降压作用可能与RAAS的调节有关［26］。
       2.2  中药复方及成药对RAAS的影响自发性高血压大鼠（SHR）连续给予平肾通络降压颗粒8周，血压、血浆AngⅡ、醛固酮水平明显降低，提示平肾通络降压颗粒可以通过抑制RAS活性，降低SHR［27］。菊藤胶囊可能通过降低血浆中醛固酮和儿茶酚胺的含量降低应激性高血压大鼠的血压［28］。活血潜阳颗粒可以降低SHR的血压，进而研究发现其抑制血浆中ACE的酶活性，降低AngⅡ的生成［29］。夏膝口服液具有降低SHR血压和血管血管紧张素II-1型受体蛋白质表达的作用［30］。夏膝口服液具有降低SHR大鼠血压得作用，其作用机制可能与降低血浆AngⅡ水平有关［31］。四逆汤可通过降低肾血管性高血压大鼠肾组织和血浆中的AngⅡ和降钙素基因相关肽（CGRP）水平，发挥调节血压作用和对靶器官的保护作用［32］。
       3  中药对钙离子通道的影响
          
       在血管平滑肌上对药物敏感的钙通道有两种，即电压依赖性钙通道(PDC)和受体调控性钙通道(ROC)。激活PDC，引起细胞外钙内流；激活ROC，引起细胞外钙内流和细胞内结合钙的释放，使胞浆内游离Ca2+浓度增高；通过与调钙素结合，可使肌动蛋白与肌球蛋白相互作用，致平滑肌收缩。
       
       唐粉芳等［33］用芹菜汁给肾血管性高血压（RHR）大鼠灌胃6周，血压明显降低，同时也利用离体灌流装置发现，芹菜汁可以有效舒张血管，其舒张血管机制可能是通过抑制血管平滑肌的受体依赖性钙通道实现的。天麻水煎液的舒张血管成分多样，其舒张血管作用不仅具有内皮依赖性，与NO释放有关，也具有非内皮依赖性，与平滑肌上的受体依赖型钙通道和电压依赖型钙通道有关［34］。
       
       许东元等［35］利用离体的动脉血管灌流实验发现三黄泻心汤提取液有浓度依赖性的血管舒张作用,此作用不依赖血管内皮,可能与抑制血管平滑肌细胞内质网储存钙的释放有关。
       4  中药对钾离子通道的影响
          
       血管平滑肌上存在3种钾离子通道，即大电导钙激活钾离子通道、内向整流钾离子通道和ATP敏感的钾离子通道。激活钾通道，引起细胞膜去极化，从而激活电压依赖性钙通道(PDC)，引起胞浆内游离钙离子浓度增高，致平滑肌收缩。
       
       许激扬等［36］以大鼠胸主动脉为标本，研究杜仲木脂素部位（EUL）舒张血管机制。结果发现：EUL有明显的舒血管作用，应用钾通道阻断剂格列本脲孵育后能明显抑制EUL的舒血管作用，提示ATP敏感性钾离子通道参与EUL的舒血管作用。
       5  小结
          
       这些研究几乎涉及中药治疗高血压病的各个方面，既涉及到中药的单味药的单体成分，也涉及到这些单体成分的组合——中药提取物，更涉及到临床应用最多的中药复方。在研究中既体现了现代科学的“还原论”思维方法，也体现了传统中医药的“整体”观点。在探讨中药对高血压病患者或者模型动物时，不仅从表观形态上进行分析、并且从病理生理、分子水平的影响变化分析。但是，目前，这些研究尚处于探索阶段，还有很多中药的降压的分子机制不明，需要进一步深入研究。
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