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       【摘要】 
       卵巢早衰病因涉及多个方面，心理应激可以诱发。对卵巢早衰的中医分型肝郁型中医治疗强调补肾疏肝为原则。补肾疏肝中药配伍治疗卵巢早衰作用的生物学机制复杂，应用人工神经网络建立下丘脑神经内分泌免疫因子与下丘脑-垂体-卵巢轴调控关系模型，可以定量分析生物系统非线性相关问题，探讨中药配伍作用的复杂生物学机制。
       【关键词】  卵巢早衰； 人工神经网络； 中药配伍； 生物学机制
       卵巢早衰是指女性在40岁以前因卵巢内卵泡耗竭引起的以闭经、不育、雌激素缺乏及促性腺激素水平升高为特征的一种疾病，是妇科内分泌领域的常见病。西医对付卵巢早衰一般采取雌激素治疗，但长期使用有可能引发妇科肿瘤的发生。中医药在对付卵巢早衰方面有独特优势，本文拟建立方法，采用人工神经网络模型研究中药配伍干预卵巢早衰作用的复杂生物学机制。
       1  卵巢早衰发病与心理应激相关
          
       卵巢早衰病因复杂 ，特发性卵巢早衰占高促性腺激素闭经的81 %，是 卵巢早衰的最常见类型，这些患者通常无明确病因可循。
       
       心理因素［1］如长期焦虑、忧伤、恐惧等负性情绪，不仅可以在下丘脑水平影响垂体- 卵巢轴，还可以直接影响卵巢功能，从而导致卵巢早衰。心理应激可以引起下丘脑-垂体-卵巢轴功能紊乱，引起卵巢早衰。
       
       中医认为卵巢早衰与“肾”有密切关系，强调肾虚是该病的根本原因；中西医结合基础研究表明，“肾”与下丘脑-垂体-卵巢轴、与生殖内分泌相关［2，3］；心理应激可引起生殖内分泌的改变［4］，继而引发卵巢早衰。
       
       现代医学认为，神经内分泌系统与免疫系统之间关系密切，形成一个网络，并有许多研究提示下丘脑是该网络枢纽［5，6］，肾虚是由于介导网络平衡功能的相关物质基因表达出现异常，使神经内分泌免疫网络的功能失衡［7，8］，通过下丘脑-垂体-肾上腺轴引起下丘脑-垂体-卵巢轴功能降低，导致卵巢早衰。
       2  卵巢早衰肝郁型中医治法强调补肾疏肝
          
       卵巢早衰的中医分型肝郁型其治法强调补肾疏肝。补肾中药如菟丝子是中医补益肝肾的要药，归肾、肝经，在中医临床上常用于治疗卵巢功能失调类疾病［9，10］。现代基础研究也多在对生殖内分泌功能调节方面：菟丝子对下丘脑-垂体-卵巢轴有调节作用［11～14］；也有研究提示补肾中药可直接作用于下丘脑，通过对下丘脑CRFmRNA（corticotropin releasing factor messenger ribonucleic acid, 促肾上腺皮质激素释放因子的信使核糖核酸）表达的影响调控神经内分泌免疫网络［15］，继而影响到下丘脑-垂体-卵巢轴，使卵巢功能得到调整。常用的疏肝中药如柴胡归肝经，疏肝解郁，升举阳气，可以和补肾中药菟丝子配伍使用。
       3  人工神经网络建模探讨补肾疏肝中药配伍作用生物学机制
          
       人工神经网络是近年来采用的一种系统建模方法，由于人工神经网络方法在模式识别中有着独特的作用和优势，因而可以处理一些影响因素复杂、背景知识不清楚、推理规则不明确的问题。而RBF (Radial Basis Function Network，径向基函数网络) 是目前流行的一种人工神经网络。
         
       本文提出采用RBF分析下丘脑神经内分泌免疫因子的相互关系，以及对下丘脑-垂体-卵巢轴的影响，用RBF定量分析生物系统非线性相关，阐明补肾疏肝中药配伍作用的生物学机制，基本步骤如下：
       ①建立心理应激造成卵巢早衰动物模型。
       ②通过动物实验获得中药对卵巢早衰动物的调整作用实验的生物学数据。
       
       ③将实验所得生物学数据做适当的归一化处理。
       ④采用RBF建立下丘脑神经内分泌免疫因子与下丘脑-垂体-卵巢轴调控关系模型。
       
       RBF由输入层，隐藏层和输出层构成。输入层接收外来的输入样本x=(u1,u2，…,uk)，由隐藏层（或叫训练部）学习确定神经元的中心和宽度Cj,j=1,2,…n和σj,j=1,2,…,n 。进行网络的权系数Wj，j=1,2,…n和bj，j=1,2,…,n调整，然后由输出层输出结果Y=(Y1,Y2…,Yn) 。
       
       在此过程中，期望的输出信号（或真值）可以作为教师信号输入，把期望输出信号和计算值进行比较，从而产生误差信号e。即权值调整机构根据误差e去对学习系统的权系数、神经元的中心和宽度等进行修改，修改方向应使误差e变小，由运算程序不断的循环进行下去，重复上百次甚至上千次，直到误差e小于规定的范围，这时则学习过程结束，各层参数得以确定。
       ⑤以下丘脑神经内分泌免疫因子和下丘脑-垂体-肾上腺轴作为RBF的输入向量，下丘脑-垂体-卵巢轴功能指标作为RBF的输出，按照相应的学习算法将训练集输入到网络中对网络进行训练，建立RBF模型并进行模型优化。见图1。
       ⑥进一步研究下丘脑-垂体-卵巢轴功能对模型的反馈影响，建立下丘脑神经内分泌免疫因子与下丘脑-垂体-卵巢轴功能关系的带反馈人工神经网络模型。把RBF网络输出下丘脑-垂体-卵巢轴功能也作为网络输入加入到RBF的输入向量中，建立带反馈的RBF模型。见图2。
       ⑦模型优化：根据统计学习理论，模型的行为与模型的复杂性密切相关，降低模型的系统复杂性可以明显改善模型的行为，当RBF的输入向量维数较大时，需要增加隐藏层神经元的个数，从而使RBF的复杂性大大提高，考虑应用独立成分分析对输入因子进行分析，过滤输入因子中的冗余成分，降低网络的系统复杂性，达到提高网络精确性的目的。
       
       当RBF模型的学习和优化过程结束后，该模型的各项参数即确定下来。由模型的各项参数：输出层权值Wj(j=1,2,…n;)和其扩展系数 ，隐藏层神经元Q1的中心Cj和宽度σj ，以及它们与输入层X，隐藏层Qj ，输出层Y之间的函数关系，构成了一个网络体系，组成了完整的RBF模型。从而揭示了下丘脑神经内分泌免疫因子以及下丘脑-垂体-肾上腺轴（用X表示）与下丘脑-垂体-卵巢轴（用Y表示）之间的网络调控关系。此处隐藏层神经元即为生物因子之间的关系，用参数及其函数关系表达。
       
       将动物实验中得到的几种不同状态的生物学数据，建立这些状态同一种类的RBF模型。这些不同状态分别是：正常状态、卵巢早衰状态、补肾中药干预状态、疏肝中药干预状态、补肾疏肝中药配伍干预状态。这数种状态下RBF模型参数不同，恰好可以从一个动态的角度，细微的观察和横向比较RBF模型中各参数的差异，探讨补肾疏肝中药配伍对心理应激导致卵巢早衰动物下丘脑-垂体-卵巢轴功能的影响规律，阐明补肾疏肝中药配伍作用生物学机制。
       4  结语
          
       RBF模型对非线性系统具有良好的逼进能力，其高效的自学习和自适应等性质，使得它能更精确的反映各生物因子之间的非线性调控关系。由于生物系统的复杂性，目前人们对影响下丘脑-垂体-卵巢轴功能调控的生物因子的了解还不够全面，但由于人工神经网络模型具有自学习、自适应能力，一旦基本的人工神经网络模型建立后，便可以不断增加输入信号（人们逐渐认识的生物因子），逐步提高其精确性，使它更加逼近生物体内复杂精密调控规律。总之，人工神经网络模型应用于分析生物系统，尤其涉及复杂生物学机制的研究是有效、可取的方法。
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