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       【摘要】 
       目的通过观察葶苈生脉方对充血性心力衰竭(CHF)大鼠血管紧张素Ⅱ (AngⅡ)和醛固酮（ALD）含量的影响，探讨其治疗CHF的作用机制。方法采用腹主动脉缩窄法复制CHF大鼠模型，随机分为假手术组、模型对照组、葶苈生脉方高剂量组、葶苈生脉方低剂量组、阳性药心宝丸对照组。测定大鼠血浆AngⅡ、ALD的含量变化。结果与假手术组比较，模型对照组大鼠血浆AngⅡ和ALD含量明显升高 (P<0.01)。与模型对照组比较，各治疗组均能显著降低AngⅡ和ALD含量 (P<0.01)。结论葶苈生脉方通过调节CHF大鼠AngⅡ和ALD的分泌和释放以达到抗CHF的作用。
       【关键词】  葶苈生脉方； 充血性心力衰竭； 血管紧张素Ⅱ； 醛固酮
       葶苈生脉方系课题组经过多年临床筛选出的治疗充血性心力衰竭（CHF）的效方，既往药效学研究已证实其具有正性肌力作用［1］，但其治疗作用机制尚不十分明确。近年来越来越多的研究证实以血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和醛固酮(ALD)为主导的神经内分泌激活是CHF发病的关键机制。AngⅡ和ALD水平可作为心衰严重程度以及疗效判断的重要指标［2］，但有关中药对CHF时AngⅡ和ALD水平变化影响的报道较少。本研究旨在通过观察葶苈生脉方对CHF大鼠血浆AngⅡ和ALD含量的影响，探讨其治疗CHF的部分作用机理。
       1  材料
       1.1  动物健康雄性Wistar大鼠60只，清洁级，6周龄，体质量160～180 g，由河北省实验动物中心提供。合格证号：708056。
       1.2  药物与试剂葶苈生脉方由红参、生黄芪、丹参、麦冬、葶苈子、益母草、五味子、红花、赤芍等药物组成，由河北医科大学中药制剂室制备，实验时分别配制成所需浓度的水煎液。心宝丸：汕头市麒麟药业有限公司生产（批号：20060731），20丸/盒，60 mg/丸，实验时配制成所需浓度的水溶液。
       
       AngⅡ放射免疫分析药盒（批号：20071228），ALD放射免疫分析药盒（批号：20071228），均购自解放军总医院科技开发中心放免所。
       2  方法
       2.1  造模方法参考Anversea方法［3］，在双肾动脉上方0.5 cm处分离腹主动脉，沿腹主动脉平行放置一直径为0.7 mm的医用针头，用丝线绕腹主动脉和针头一起结扎，随后抽出针头，造成腹主动脉狭窄。
       2.2  实验分组与给药60只大鼠自由饮水进食，饲养于18～22℃明暗各12 h的清洁级动物实验室内，喂养1周后，随机分为5组。①假手术组：手术时只分离腹主动脉不造成动脉狭窄，手术4周后，灌服蒸馏水；②模型对照组(简称模型组)：造模4周后，灌服蒸馏水；③葶苈生脉方低剂量组(简称低剂量组)：造模4周后，灌服葶苈生脉方每日用药剂量为15 g/kg(相当于成人剂量的10倍)；④葶苈生脉方高剂量组(简称高剂量组)：造模4周后，灌服葶苈生脉方每日用药剂量为3 0 g/kg (相当于成人剂量的20倍)；⑤阳性药心宝丸对照组(简称对照组)：每日用药剂量为0.24 g/kg (相当于成人剂量的20倍)。各组1次/d灌胃，每次用药体积均按1 ml/100 g计算，连续8周。
       
       2.3  大鼠血浆AngⅡ、ALD含量的测定实验12周末，于最后一次给药禁食12 h后，用20 %乌拉坦（1 g/kg）腹腔注射麻醉动物，股动脉取血3 ml/只，分别置于肝素、EDTA抗凝试管中，4℃，2 500  r/min离心10 min，分离血浆，密封，-20℃冷藏待检。AngⅡ、ALD的测定均采用放射免疫分析法，严格按试剂盒说明书检测。
       2.4  统计学处理计量资料用±s表示，多组间比较用单因素方差分析和q检验，以P<0.05为差异有统计学意义。全部数据采用SPSS 12.0统计软件分析。
       3  结果
        
       与假手术组比较，模型组大鼠血浆AngⅡ、ALD含量明显升高 (P＜0.01)；与模型组比较，各治疗组均可显著降低AngⅡ、ALD含量（P＜0.01）；其中，高剂量组大鼠血浆AngⅡ、ALD的含量明显低于低剂量组和心宝丸组（P＜0.01），而低剂量组与对照组之间无统计学意义（P＞0.05）。结果见表1。表1  各组大鼠血浆AngⅡ、ALD含量变化(略)
       4  讨论
          
       CHF属于中医的“心悸、怔忡、咳喘、水肿、胸痹、积聚、虚劳”等病证的范畴。课题组通过对CHF患者临床证候学的研究发现，阳气亏虚、血淤水停为其主要病机，益气温阳，活血利水为其有效治法，精心筛选了相应药物组成葶苈生脉方，经临床运用，疗效满意。方中红参补益心气；黄芪益气利水；丹参、红花、赤芍活血祛淤；葶苈子泻肺利水；益母草活血利水；麦冬、五味子益气养阴，宁心安神。诸药合用，化淤不伤血，利水不伤阴，补气而无温燥之弊，为标本兼治之良方。
       
       1992年Packer提出解释心力衰竭进展的神经内分泌假说，有关其病理生理的观点认为主要有两大因素，即心室重构和神经内分泌细胞因子系统的激活。其中最主要的就是交感神经系统(SNS)及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活［4］。AngⅡ是RAAS中最为重要的活性激素，在体内参与多种重要功能，CHF时其水平升高已被广泛认同。AngⅡ具有强大的血管收缩作用，能够维持血压和重要脏器的血供，增加回心血量，使心排血量增加。但持久、过度的AngⅡ升高，会促进CHF向不良方向发展［5］。在细胞水平，AngⅡ促进血管平滑肌细胞(VSMC)生长和组织肥厚，促进心肌间质纤维化［6］。在器官组织水平，引起血管平滑肌收缩，阻力增加，心室前后负荷增加，心肌肥厚及心室重构。此外，AngⅡ促进肾上腺皮质球状带细胞合成和分泌ALD，血浆中ALD浓度升高，导致钠水潴留，血容量扩张，前负荷增加，造成肺及体循环淤血。高ALD血症可减少交感神经末梢对NE的再摄取，增强NE活性，引发心律失常与冠脉痉挛，在心室重构，成纤维细胞增生，以及胶原沉积中也起重要作用。有研究表明，人心肌细胞有ALD受体，ALD通过其受体可使心肌细胞坏死［7］，但其具体机制尚不清楚。
       
       本研究表明，采用腹主动脉缩窄法复制的CHF大鼠模型血浆AngⅡ和ALD的含量增加，说明AngⅡ和ALD参与了心力衰竭的发生和发展。经药物干预后，各治疗组可降低大鼠血浆AngⅡ和ALD的含量，表明各用药组能抑制AngⅡ和ALD的过度分泌和释放，以达到扩张外周血管，加强心肌收缩力，减轻前后负荷，改善心脏缩舒功能的作用，从而改善心力衰竭症状，但其深入的作用机制仍有待进一步的探讨。
       【参考文献】
         　　［1］郭秋红，赵淑明，张一昕，等.葶苈生脉方对慢性心力衰竭大鼠血流动力学的影响［J］.河北中医药学报，2009，24（2）:5.
       
       ［2］杨爱民，张彦周.充血性心力衰竭患者肾素-血管紧张素-醛固酮活性［J］.中原医刊， 2005，32(11):1.
       
       ［3］Anversea P，Hagopian M，Alder V.Quantitative radioautographic localization of protein synthesis in experimental cardiac hypertrophy［J］.Lab Invest，1973，29(3):282.
       
       ［4］陈良华，刘同宝.心力衰竭的病理生理机制及治疗模式［J］.山东医药，2005，45(13):67.
       
       ［5］丽严，祝善俊.心脏血管紧张素Ⅱ受体研究进展［J］.心血管病学进展，2006，24(2):81.
       
       ［6］闫晗.AngⅡPKC和AT1受体的mRNA表达在大鼠慢性心衰中的作用［J］.中医药学刊，2005，23(6):1011.
       
       ［7］戴闺柱. 醛固酮受体拮抗剂与心力衰竭［J］.中国医药导刊，2001，3(4):16.