益气养阴、活血通络——中医药干预缺血中风二级预防的新途径
作者：陈 杰1，朱 磊1，周喜燕1，秦秀德1，黄 燕2 ，蔡业峰2 ，王立新2
作者单位：(1.广州中医药大学2007级博士研究生，广东 广州 510405;2.广东省中医医院脑血管病中心，广东 广州 510120)
《时珍国医国药》 2010年 第4期
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【摘要】
动脉粥样硬化是卒中的病理基础，炎症反应参与了动脉粥样硬化的全过程，气阴两虚、瘀血阻络是中风病恢复期的重要病机，运用中医取象比类法看待中西医对中风发生的认识，不难发现，动脉粥样硬化过程中细胞的粘附、聚集以及斑块破裂引起的堵塞管腔，与中医瘀血阻络引起的血流不畅有某些相似之处，为此，深入研究益气养阴、活血通络理论与动脉粥样硬化炎症反应中某些炎性物质的关系，就有可能找到中医药干预缺血中风二级预防的新途径。
【关键词】 益气养阴; 活血通络; 缺血中风二级预防
中风病是致死率、致残率、复发率均较高的疾病，当前人类向老龄化社会转变，脑卒中成为越来越突出的公共卫生问题。因此，脑卒中二级预防的研究，就显得尤为必要与迫切。
动脉粥样硬化是缺血性卒中的病理学基础。目前已被认为AS是内皮功能障碍后与继发性炎症性病变的不断演进相关的疾病。近年来脑血管病的研究多集中在炎症在脑梗死形成中的作用以及中医微观辨证中风方面，因此，从炎性物质角度出发，对中医微观辨证中风进行研究，对于脑血管病的防治具有重要意义，同时也有可能为中医药干预缺血中风二级预防提供新途径。
内皮细胞损伤是动脉粥样硬化发生的启动步骤，通过对AS形成过程的分析，不难发现，受损的内皮细胞分泌细胞间粘附分子-1(ICAM-1)导致白细胞粘附，巨噬细胞分泌的单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)又促进了单核细胞的进一步粘附，从而形成恶性循环。
巨噬细胞移动抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)是体内一种重要的多功能细胞因子，在AS形成过程中显著上调，且在AS这一炎性反应中起着十分重要的作用[1]。Lin等[2]的实验证实MIF能诱导血管内皮细胞的ICAM-1的表达，同时，MIF可诱导MCP-1的表达，从而募集巨噬细胞，促进富含巨噬细胞的脂质条纹的形成。这表明在早期脂纹阶段MIF在诱导巨噬细胞定位上起到作用;王建礼等[1]指出，MIF主要通过上调基质金属蛋白酶(MMPs)的表达削弱纤维帽及促进新生血管形成来影响斑块的稳定性。
动脉粥样硬化斑块逐渐发展为不稳定斑块(vulnerable plaque),继而破裂导致血栓形成，是导致急性心脑血管事件发病的主要病理学基础。因此，不稳定斑块的研究成为近年来心脑血管病领域研究的热点。目前已证实，粥样硬化斑块内存在着大量的巨噬细胞、泡沫细胞及炎症细胞，它们可以分泌基质金属蛋白酶(MMP)。MMP调控细胞外基质降解与合成之间的平衡，决定了斑块破裂或稳定[3]。国外研究发现，破裂斑块中MMP-9的合成比稳定斑块及正常动脉壁内MMP-9的合成多，推测MMP-9是通过影响粥样斑块的纤维帽厚度及其胶原含量而与动脉粥样硬化斑块的稳定密切相关[4]。
组织基质金属蛋白酶抑制因子(TIMPs)是基质金属蛋白酶(MMPs)最主要的内源性抑制因子。MMPs/TIMPs之间的平衡在细胞外基质(Extracellular Matrix，ECM)的重建中发挥着极其重要的作用[5]。由巨噬细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞和内皮细胞等合成[6]。纤维帽的胶原分解与否取决于MMP-9与TIMP-1之间的平衡状态[7]。
综上所述，巨噬细胞移动抑制因子(MIF)在早期脂纹阶段通过诱导ICAM-1及MCP-1的表达，从而在诱导巨噬细胞定位上起到作用;并通过上调MMP-9等的表达使稳定斑块逐渐发展为不稳定斑块，最终导致急性脑血管事件的发生。而合理地调节MMP-9与TIMP-1含量的动态平衡在动脉粥样硬化斑块的稳定中发挥着重要作用。
c反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A，SAA)是由炎症因子IL-6刺激肝细胞产生的两种急性相反应蛋白，而且在慢性炎症中含量会持续升高。随着对炎症反应研究的不断深入，炎症发生发展过程中相关的细胞因子经过不断的筛选，CRP、和SAA相继被证实是对AS具有重要预后意义的炎症标记物[8]。
笔者认为：通过回顾炎症因子在动脉粥样硬化斑块发生及发展过程中的作用不难看出：①内皮细胞损伤是动脉粥样硬化发生的启动步骤，受损的内皮细胞分泌ICAM-1导致白细胞粘附，巨噬细胞分泌的MCP-1又促进了单核细胞的进一步粘附，从而形成恶性循环。巨噬细胞移动抑制因子(MIF)在早期脂纹阶段通过诱导ICAM-1及MCP-1的表达，从而在诱导巨噬细胞定位上起到作用。②进入纤维斑块期，MIF可通过上调MMP-9等的表达使稳定斑块逐渐发展为不稳定斑块，最终导致急性脑血管事件的发生。③基质金属蛋白酶及其组织抑制剂是代表动脉粥样硬化斑块细胞外基质降解及斑块稳定性的良好指标。合理地调节MMP-9与TIMP-1的含量对维持斑块的稳定性有着重要作用。④IL-6、CRP和SAA是几个对AS具有重要预后意义的炎症标记物。由此我们可以相信：密切监测血液中MIF、MCP-1、MMP-9、TIMP-1、IL-6、Hs-CRP和SAA水平的变化，在动脉粥样硬化形成的不同时期给予及时的治疗，可以延缓或阻止炎症对血管或脑组织造成的损害，对早期预防动脉粥样硬化性脑血管病起到积极的作用。
大量的研究表明缺血性中风病的急性期与恢复期都有血瘀证的存在，而血瘀证既有来自于急性期治疗的后遗效应，如急性期常应用大量清热、化痰、活血之品，这些药物在达到抢救目的的同时，也能造成人体正气的耗伤，故恢复期气阴两虚症状突出表现出来[9];又有来自病人自身的因素：如中风患者多由于年过花甲，有肝肾阴虚之病理基础[10]，而气虚、阴虚皆能导致瘀血阻络。
中医微观辨证是中医走向现代化的研究热点，对中风病各证型与机体炎症反应关系进行探讨，是中风病研究的热点之一。笔者认为：运用中医研究自然界的方法之一“取象比类法”来看待中医瘀血理论与动脉粥样硬化炎症反应理论之间的关系，不难发现：动脉粥样硬化病理过程中细胞的粘附、聚集以及最后不稳定斑块破裂导致的堵塞管腔，都与中医“瘀”所引起的阻塞、积聚等病理特点有些相似。因此，将中风病的辨证分型与动脉粥样硬化过程中的炎症指标结合起来研究，合理地运用中药解决“瘀”所带来的病理问题，就能为抗炎治疗动脉粥样硬化提供更多的中西医结合证据。
周明学等[11]在研究活血、益气、化痰中药ApoE基因敲除小鼠主动脉粥样硬化斑块炎症反应的影响时指出，活血、益气、化痰中药可通过改善斑块内部成分以稳定易损斑块，其机制可能与抑制炎症反应有关。张京春等[12]在探讨瘀毒病机与动脉粥样硬化易损斑块相关的理论思考时指出，根据现代医学有关炎性反应引发AS易损斑块破裂进而出现血小板聚集和血栓形成的系列病理演变过程，结合中医学有关瘀毒致病的病因病机学说，提出“毒、瘀致易损斑块”的新观点。而且在选用国际上公认的不稳定斑块模型ApoE基因敲除小鼠，进行解毒活血法稳定动脉粥样硬化易损斑块的探索性研究时发现，解毒活血法从调脂、抑制NF-KB和MMP-9表达、降低 hs-CRP和MCP-1及CD40L炎性因子水平、改善动脉斑块的病理形态学及保护动脉内皮及平滑肌超微结构等方面，起到了稳定动脉粥样硬化易损斑块的效果。孙国樑[13]在研究益气活血法对缺血性中风恢复期及后遗症期血液流变学指标的影响时指出，血液流变学的变化是中风恢复期及后遗症期的主要客观指标。益气活血药物和血液流变学指标密切相关。马琳[9]在研究益气活血法治疗缺血中风恢复期疗效时指出：通过采用益气活血、熄风通络、化痰开窍法自拟中风3号方，使缺血性中风恢复期的患者收到了满意疗效。何振雄[14]在观察滋补脾肾法对缺血性中风恢复期阴虚证患者疗效时指出，结合缺血性中风发病机理及舌体微循环障碍的“瘀血”病理基础，以益气养阴、滋补脾肾，佐以活络为治，使患者的症状有较明显的改善，且平均住院时间缩短。董道明等[15]在研究育阴通络法在中风恢复期的应用体会时指出，中风患者多由于年过花甲，有肝肾阴虚之病理基础，兼有痰热腑实、热伤津液，抢救时应用西药脱水剂，进一步伤阴，故恢复期多出现不同程度的伤阴病变。中医学认为 “久病多瘀”“久病必虚”，《内经》云：“风淫于内，治以甘寒”。因此采用育阴通络法与证、舌、脉较为吻合。韩景献等[16]在观察通塞脉片治疗缺血性中风恢复期气虚血瘀证临床疗效时指出：具有活血祛瘀通络、益气养阴功效的通塞脉片能够显著改善病人的神经功能缺损积分、中医证候计分、Barthel指数、病残程度。缪峰等[17]在观察化瘀通脉汤治疗缺血性中风恢复期患者临床疗效时指出，在缺血性中风恢复期患者中瘀血属于主要的致病因素，而中风患者病情常迁延日久，基于“久病必虚”之理，临床治疗应以活血通络兼以健脾益气为法。使正气得复，气血旺盛，经脉得以通畅，筋肉得以濡养，肢体功能才能逐渐得以恢复。以活血通络兼以益气而立法的化瘀通脉汤可以显著降低神经功能缺损积分，并对血液流变学检查中全血高切还原粘度、全血高切相对粘度等多项指标也有显著改善。
为此，笔者认为：我们从气虚、阴虚导致瘀证产生以及“瘀”与动脉粥样硬化炎症反应理论的相似性出发，提出：益气养阴、活血通络——抑制炎症反应——抑制斑块形成并稳定斑块——中医药干预缺血中风二级预防的假说。
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